2018年度广西科技技术奖推荐项目公示表
项目名称 拟推荐单位
癫痫共患病的发病机制及临床干预研究
广西壮族自治区教育厅
癫痫是由于神经元异常放电引起的短暂性脑功能障碍，是一种常见的中枢神经系统综合征。课题组通过流行病学研究发现，癫痫患者中31.27%存在焦虑、43.4%存在抑郁、31.27%存在头痛；并且，多因素分析显示癫痫共患病的发生与病程、痫性发作的控制及药物使用关系密切。除反复癫痫发作严重影响患者生命安全及生活质量外，癫痫共患病也可给患者及其家庭带来极大的负担，但相关机制机制尚不明确。在2项国家自然科学基金（No.******** & No.********）、1项广西自然科学基金（No.2017GXNSFAA198047）及1项横向基金（项目名称：三级医院神经内科门诊癫痫患者的特征和抗癫痫药物治疗现状：一项中国的横断面研究）支持下，本课题组围绕不同癫痫共患病的分子及脑网络机制开展了一系列的深入研究，主要的突破点如下：
（1）探究了癫痫并认知障碍的分子机制，并提出癫痫共患认知障碍与microRNA异常表达相关，为癫痫共患病的治疗提供新的生物靶点。本研究以戊四氮构建慢性癫痫大鼠模型，通过芯片扫描，获得了伴及不伴认知功能障碍致痫大鼠海马组织中存在差异性表达的microRNA，其中包括4种上调表达因子及7种下调表达因子；通过生物学分析，预测了靶基因及可能富集的生物学信号通路，并利用MAPK通路抑制剂SB203580，证实p38-MAPK通路可通过介导凋亡途径导致癫痫后认知功能障碍；同时，经microRNA激动剂/抑制剂干预，进一步明确了miR-let-7c-1、miR-344a、miR-328a、miR-181a、miR-34c可通过介导细胞凋亡及调节BACE、NMDA受体表达，参与癫痫共患认知功能障碍的形成。该研究成果为癫痫共患认知障碍的治疗提供了新的理论依据。
（2）探究癫痫并抑郁的调控机制，并发现癫痫并抑郁与HMGB1、S100B等炎性因子关系密切，为癫痫共患病的诊断提出新的生物学标志。前期研究发现HMGB1、S100B在动物抑郁模型中异常表达。因此，课题组通过KA致痫大鼠模型及Sombati癫痫细胞模型，发现HMGB1的表达呈时间依赖性，在痫性发作12h至72h内，其表达量随着癫痫发作时间的延长而增高；同时，HMGB1通过兴奋TLR4受体，进而激活TGF-β1-ALK1-p-Smad1传导通路，导致情感障碍的发生；另一方面，炎性因子S100B与HMGB1协同作用，共同激活RAGE传导通路，促进炎性反应的发生、发展，导致癫痫并抑郁的发生。该研究成果为癫痫共患抑郁提供了新的诊断手段，已逐步运用到临床工作中。
（3）探究癫痫并偏头痛的脑网络改变，并发现癫痫并偏头痛患者白质存在特征性损伤，丰富了临床影像学诊断途径。结合DTI数据及图论理论，课题组发现轴突损伤在癫痫后偏头痛中起重要的介导作用；与不伴偏头痛的癫痫患者相比，癫痫共患偏头痛患者在穹隆、桥臂、左侧结合臂、右侧弓状束及内侧纵束白质区域内存在特征性改变，且与疾病病程相关。该研究成果已在多家兄弟单位中进行实践。 （4）通过总结抗NMDA受体脑炎临床特点及预后，提出病因治疗可降低后期癫痫并认知障碍的发生率。课题组在2013年报道的广西首例抗NMDA受体脑炎中发现，抗NMDA受体脑炎患者发病早期存在痫性发作，后期多伴有认知功能损伤。基于上述研究数据，课题组持续收集相关病例信息共计83例，建立了受体脑炎数据库。通过分4 项目简介
析儿童及成人抗 NMDA 受体脑炎临床资料，发现两组间在认知障碍发生率上并没有统计学差异；但与儿童患者相比，成人患者更容易出现癫痫持续状态，这可能是导致成人抗 NMDA 受体脑炎预后不良的主要原因之一。同时，基于长达5年的随访数据，课题组发现及时地、规范地免疫干预治疗对于预后尤为重要，而抗癫痫药物的早期撤药，对痫性发作及认知障碍无明显影响。该研究成果对抗NMDA受体脑炎的诊治及癫痫后认知损伤的防治有广泛的临床应用意义和价值。
（5）基于Morris水迷宫，建立了癫痫伴认知功能障碍的评价体系。通过记录正常大鼠、PTZ 致痫鼠 MWM 试验结果，利用统计归类分析，得出正常大鼠在 Morris 行为学测试中，第 5 天定位航行实验中逃避潜伏期<15s，以及第 6 天空间探索实验中 400s 内穿越平台次数>20 次；以此作为 TLE-C、TLE-CI分界参考，计算在所有 PTZ 致痫大鼠中，记忆障碍发生率为 19.23%。该评估体系已运用于后续实验中，并在相关院校、实验室中得到广泛的应用。
在项目研究过程中，课题组主持相关领域课题4项，发表相关论文30篇，其中SCI论文19篇。通过本项目的研究，培养了博士生7名，硕士生25名。研究成果多次于国内外神经病学、癫痫等专科会议上报告发言；并通过国家级及自治区及继续教育培训项目等多种形式向省内外多家医院、科研机构进行推广，间接取得较好的社会和经济效益，具有广阔的推广应用前景。
知识产权情况
无
1. Liu, X., et al., Grouping Pentylenetetrazol-Induced Epileptic Rats According to Memory Impairmentand MicroRNA Expression Profiles in the Hippocampus. PLoS One, 2015. 10(5: p. e********. 2. Huang, Q., et al., P38 MAPK pathway mediates cognitive damage in pentylenetetrazole-inducedepilepsy via apoptosis cascade. Epilepsy Res, 2017. 133: p. 89-92. 3. Liao, Y., et al., MicroRNA-328a regulates water maze performance in PTZ-kindled rats. Brain ResBull, 2016. 125: p. 205-10. 4. Huang, Y., et al., MiR-181a influences the cognitive function of epileptic rats induced by pentylenetetrazol. Int J Clin Exp Pathol, 2015. 8(10: p. 12861-8. 5. Yiqing Huang, X.L., Yuan Wu., The role of miR-34c on cognitive function of epileptic rats induced by pentylenetetrazol. Mol Med Rep. 2018. 17(3:p. 4173-4180. 论文专著目录
6. Liu, X., et al., MicroRNA expression profiles in chronic epilepsy rats and neuroprotection from seizures by targeting miR-344a. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017. 13: p. 2037-2044. 7. 廖亚云, et al., Let-7c-1 对戊四氮致痫大鼠学习记忆功能的作用. 中国神经精神疾病杂志, 2017.43(4: p.239-6. 8. Huang, J., et al., Expression level and distribution of HMGB1 in Sombati's cell model and kainic acid-induced epilepsy model. Eur Rev Med Pharmaco, 2015.8:p. 2928-2933. 9. 李偲俊, et al.,Sombati细胞模型中Toll样受体4的表达及意义. 中国病理生理杂志, 2014. 1: p. 175-179.
10. 