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2020年新冠疫苗专题行业研究报告

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2020年新冠疫苗专题行业研究报告
1、历史复盘：SARS在研疫苗封存，H1N1疫苗快速上市（略）
1.1.SARS疫苗：科兴灭活疫苗完成I期临床，疫情结束后在研疫苗封存
1.2.H1N1疫苗：我国3个月完成疫苗研发，国内批签发量达1.5亿剂
2.展望新冠：海外疫情持续蔓延，疫苗市场空间广阔2.1.新冠疫情：我国疫情防控措施有力，海外疫情持续反复蔓延
根据美国CIDRAP发布的《COVID-19:TheCIDRAPViewpoint》，CIDRAP预测：1）由于新冠病毒潜伏期较长、无症状传播更多、R0较高，新冠病毒较流感病毒更容易传播；2）新冠病毒更高的R0意味着，在疫情结束前，更多的人会被感染或需要获得免疫能力；3）参考最近的流感大流行疫情，预计新冠疫情可能会持续18-24个月，在未来2年内疫情可能会周期性反复；4）若想终止新冠疫情，预计需要60%-

70%的人群获得免疫能力。综合考虑防控措施的不同以及其他影响因素，CIDRAP预计，未来全球新冠疫情会以不同时间间隔、不同爆发强度、周期性反复出现，并据此提出三种发展模型。
模型1：2020年春季全球爆发第一波新冠疫情，随后重复性爆发一系列规模较小的疫情，疫情反复爆发会持续1-2年，2021年以后疫情爆发规模将会逐渐减小。后续疫情的发生可能在地域上有所不同，爆发规模也将取决于防控措施以及防控力度。
模型2：2020年春季全球爆发第一波新冠疫情，随后2020年秋季或冬季出现较大疫情反弹，2021年还将发生一次或多次后续疫情反弹，这种模式类似于1918-1919年的流感大流行。在此模型下，2020年秋冬季的第一次疫情反弹对各国家医疗体系的冲击最大，对疫情防控能力的要求也最高。
模型3：2020年春季全球爆发第一波新冠疫情，随后是病毒的持续传播以及病例的连续新增，但疫情并不会出现明显反弹。同样，后续疫情的发生可能在地域

上有所不同，爆发规模也将取决于防控措施以及防控力度。




2.2.新冠疫苗：全球多技术路径快速研发，未来市场空间值得期待
根据美国CIDRAP预测，若想终止新冠疫情，预计需要60%-70%的人群获得免疫能力。依靠病毒自然感染而获得如此高比例的人群免疫并不现实，这会对全球民众健康产生不可逆转的影响，并对医疗体系造成巨大冲击。在这种情况下，新冠疫苗的研发及大范围接种成为终止新冠疫情的最有效手段之一。在我国政府于2020年1月10日向全球公布新冠病毒基因序列后，全球科研机构及研发企业迅速展开新冠疫苗研发工作。根据WHO统计数据，截至7月20日，全球共有24个新冠候选疫苗进入临床研究阶段，142个新冠候选疫苗处于临床前研发阶段。从技术路径角度来看，重组亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸（RNA/DNA）疫苗、灭活疫苗、病毒样颗粒（VLP）疫苗是全球新冠疫苗研发的主要技术路径。





在国外进入临床研究阶段的新冠候选疫苗中，牛津大学与阿斯利康合作研发的腺病毒载体疫苗、Moderna研发的mRNA疫苗、BioNTech与辉瑞合作研发的mRNA疫苗、Inovio研发的DNA疫苗、Novavax研发的重组蛋白疫苗等研发进度相对领先。

国内方面，在2020年3月6日召开的新闻发布会上，中国国家卫健委医药卫生科技发展研究中心郑忠伟主任表示，我国目前沿着5条技术路线推进新冠疫苗攻关工作，包括灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗，5条技术路线均在稳步推进。其中，中生及科兴中维研发的灭活疫苗、康希诺与军科院合作研发的腺病毒载体疫苗、智飞生物与微生物所合作研发的重组亚单位疫苗、沃森生物与艾博生物合作研发的mRNA疫苗、艾棣维欣与Inovio合作研发的DNA疫苗等研发进度相对领先。
在全球疫情持续蔓延的情况下，新冠疫苗未来市场空间值得期待。就国内市场而言，虽然我国疫情防控措施有力，但未来若恢复与全球正常人员与货运交流，国内民众的新冠免疫仍必不可少。为测算国内新冠疫苗市场空间，我们作出如下核心假设：
1）销售模式：未来新冠疫苗获批上市后，其有可能作为二类苗销售，也有可能被国家收储、免费向民众提供接种。综合考虑我国新冠防控政策，同时参考甲型H1N1流感疫苗接种模式，为尽可能提高新冠疫苗接

种率（尤其是医护人员、老年人、基础疾病患者等高危人群），预计我国未来大概率会对新冠疫苗采取集中收储、民众免费接种模式（不排除部分高成本技术路径疫苗采取二类苗销售模式，但预计市场份额较低）。
2）接种率：根据美国CIDRAP预测，若想终止新冠疫情，预计需要60%-70%的人群获得免疫能力。2009年甲型H1N1流感疫情期间，虽然疫情持续时间较短，但国家疫苗收储量依旧达到1.49亿剂；考虑到新冠疫情持续时间远超甲型H1N1流感疫情，预计未来新冠疫苗接种率也将远超甲型H1N1流感疫苗。结合CIDRAP预测数据及甲型H1N1流感疫苗情况，预计我国未来新冠疫苗接种率有望达到60%以上。
3）接种程序：根据临床登记方案信息，目前全球新冠疫苗接种程序多采用1针法或2针法，其中以2针法居多。


4）疫苗定价：参考2009-2010年甲型H1N1流感疫苗收储均价为18.4元/支，目前国内最贵一类苗（脊灰灭活疫苗）价格为35元/支；假设未来新冠疫苗由国家集中收储，预计收储均价在20-35元/支之间（不同技术路径疫苗预计实际收储价存在差异，部分高成本技术路径疫苗可能以二类苗形式销售）。5）净利率：根据公司公告，预计华兰生物甲型H1N1流感疫苗的净利率超过80%；考虑到新冠疫苗生产技术要求更高（如新冠灭活疫苗生产需要P3实验室），在国家集中收储的情况下，保守假设新冠疫苗净利率为50%。
综上所述，目前我国总人口数量为14亿人，假设我国新冠疫苗未来接种率为60%-80%，统一按照2针法测算，预计我国新冠疫苗需求量为16.8-22.4亿

支。保守假设新冠疫苗收储均价为20元/支，则对应国内市场空间为336-448亿元，按净利率50%计算，对应利润空间为168-224亿元；乐观假设新冠疫苗收储均价为30元/支，则对应国内市场空间为504-672亿元，按净利率50%计算，对应利润空间为252-336亿元。

就国外市场而言，根据习近平主席在第73届WHO大会上的承诺，我国将把新冠疫苗作为公共产品向全球提供。为测算我国新冠疫苗出口市场空间，我们作出如下核心假设：
1）出口国家范围：受限于自身经济水平，中低等收入国家的疫苗可及性较差，Gavi、盖茨基金、CEPI等

国际组织在中低收入国家的疫苗推广及接种中发挥了举足轻重的作用。根据公司公告及公开数据整理，目前阿斯利康已经先后与CEPI（流行病预防创新联盟）、Gavi（全球疫苗免疫联盟）、IIS（印度血清研究所）签署供应协议，承诺自2020年开始向中低收入国家供应合计高达13亿剂的新冠疫苗。
国内企业方面，科兴中维新冠疫苗于7月3日获批在巴西开展III期临床，而疫苗被证明有效后，将在巴西进行产品注册，并授权布坦坦研究所在本地进行疫苗生产，用于巴西本地及拉美地区疫情防控。综合考虑全球新冠疫苗研发及供给情况，预计我国新冠疫苗出口同样将主要面向中低等收入国家。


2）接种率：在Gavi、盖茨基金、CEPI等国际组织的资助下，预计全球中低收入国家的新冠疫苗接种率同样有望达到较高水平（参考中低收入国家在国际组织资助下，HPV疫苗接种率达到90%左右），考虑到其他国际疫苗企业同样将供给中低收入国家新冠疫苗，假设我国出口新冠疫苗在中低收入国家的接种率有望达到10%-15%。
根据世界银行2018年最新收入分组标准，人均国民总收入低于995美元为低收入国家，996-3895美元为中等偏下收入国家，3896-12055美元为中等偏上收入国家，高于12055美元为高收入国家。根据世界银行数据，2019年全球低等收入、中低等收入国家的人口数量合计约35.7亿人；假设我国出口新冠疫苗在中低收入国家的接种率为10%-15%，对应疫苗需求量为3.6-5.4亿人份。



3）疫苗定价：参考2020年6月阿斯利康与CEPI、Gavi签署的新冠疫苗供应协议，阿斯利康将以7.5亿美元金额向中低收入国家供应3亿剂新冠疫苗，折合单价为2.5美元/支。据此推测，预计我国新冠疫苗的出口单价大概率与阿斯利康供应单价相似，同样在2.5美元/支左右。
4）净利率：与国家集中收储相似，新冠疫苗出口同样不需要市场推广与销售投入，假设我国新冠疫苗生产成本在10元/支左右，则对应净利率约为40%。

综上所述，目前全球中低收入国家总人口数量为35.7亿人，假设我国出口新冠疫苗接种率为10%-15%，统一按照2针法测算，预计我国新冠疫苗出口销量为7.1-10.7亿支。假设出口均价为2.5美元/支（折合17.5元/支），则对应出口市场空间为125-187亿元，按净利率40%计算，对应利润空间为50-75亿元。
3.新冠疫苗：多技术路径齐头并进，疫情防控有望迎来曙光
目前，全球已有多个新冠疫苗公布早期临床或临床前数据，其中公布早期临床数据的新冠疫苗技术路径集中于病毒载体疫苗和mRNA疫苗。整体来看，体液免疫方面，腺病毒载体疫苗诱导产生的中和抗体滴度一般低于或接近康复期患者水平，而mRNA疫苗诱导产生的中和抗体滴度普遍高于康复期患者水平（约为2-4倍）。而对于采用人腺病毒载体Ad5的Ad5-nCoV而言，高达52%的高预存免疫人群是影响其体液免疫应答的一个重要因素。细胞免疫方面，腺病毒载体疫苗与mRNA疫苗均能诱导产生强烈的细胞免疫，而mRNA疫苗更倾向诱导Th1型T细胞应答，

这有望降低疫苗相关呼吸疾病增强及抗体依赖性增强（ADE）的发生。
此外，mRNA疫苗、DNA疫苗、灭活疫苗等技术路径也有在研品种陆续公布临床前数据。整体来看，体液免疫方面，三种技术路径的在研疫苗均能够诱导产生高滴度中和抗体，且抗体转阳率基本维持在100%。细胞免疫方面，mRNA疫苗、DNA疫苗均更倾向诱导Th1型T细胞应答，而灭活疫苗不诱导细胞免疫应答且未观察到ADE的发生。动物攻毒试验中，mRNA疫苗与灭活疫苗均未在肺部检测到病毒载量，表现出良好的保护效果。


3.1.病毒载体疫苗：预存免疫需要重点关注，2针法有望取得更好效果（略）
腺病毒（Adenovirus）于1953年首次分离于健康人腺样组织，自发现至今已分离鉴定出100多种血清型，包括57种人血清型，其中研究最多的是人血清型腺病毒AdHu2和AdHu5。腺病毒无包膜，基因组为双链线性DNA，进入宿主细胞核后不与染色体发生整合，仍保持线性结构，不存在整合突变风险。腺病毒作为基因表达载体的研究始于20世纪60年代初。在构建腺病毒载体时，通常将早期基因E1区部分序列删除，从而获得复制缺陷型腺病毒载体；复制缺陷型的重组腺病毒具有感染靶细胞的能力，但不发生复制，因而不会直接对靶细胞造成损伤。与其它载体（如细菌或其它病毒）相比，腺病毒低毒性，感染腺病毒只引起轻微的感冒症状；复制缺陷型腺病毒无安全性问题；腺病毒载体高表达；腺病毒同时诱导体液免疫与细胞免疫反应；腺病毒载体疫苗无需添加佐剂，可通过肌肉或粘膜免疫；易于生产制

备。因此，经过几十年发展，腺病毒载体成为目前最有应用前景的疫苗载体之一，被广泛应用于各种预防性或治疗性疫苗的研发，包括HIV、HPV、流感、乙肝、丙肝、疟疾、狂犬病、前列腺癌、黑色素瘤等疾病的疫苗。
由于人群中普遍存在针对常见人血清型腺病毒的中和抗体，这将削弱相应腺病毒载体疫苗诱导的免疫反应；为避免这一问题，可以采用稀有人血清型（如AdHu6、AdHu26、AdHu35）或其它种属新冠疫苗方面，目前全球研发进度较快、采用腺病毒载体技术的新冠疫苗主要有牛津大学与阿斯利康合作研发的AZD1222以及康希诺与军科院合作研发的Ad5-nCoV。
3.1.1.Ad5-nCoV：预存免疫与年龄影响体液免疫，未来或将研究2针法可行性
重组新冠疫苗（腺病毒载体）Ad5-nCoV由军科院与康希诺合作研发，其采用基因工程方法构建，以复制缺陷型人5型腺病毒（AdHu5或Ad5）为载体，表达新冠病毒S蛋白。根据公司公告与CDE披露数

据，Ad5-nCoV于2020年3月16日提交临床申请，3月17日获批临床并启动I期临床研究，4月11日启动II期临床研究，4月26日提交加拿大临床申请，5月17日加拿大获批临床，5月22日在《Lancet》发表I期临床数据，6月25日获得军委后保部颁发的军队特需药品批件（有效期一年），7月20日在《Lancet》发表II期临床数据。Ad5-nCoV能够诱导产生显著特异性免疫应答，且高剂量组与低剂量组的免疫应答水平相似；高剂量组与低剂量组的整体免疫应答率（诱导产生体液或细胞免疫中的任一种）分别为95%、91%。Ad5-nCoV安全性良好，虽然高剂量组3级副反应发生率较高，但均为自限性、可自动痊愈。
高预存免疫或高年龄会降低体液免疫水平，但对细胞免疫无明显影响。同时，高预存免疫或高年龄也会降低副反应发生率，意味着高预存免疫人群或老年人群的疫苗耐受性更好。根据文献披露，公司将在IIb期临床中尝试对老年人间隔3或6个月补种加强针（时间间隔较长，是为了使受种者因疫苗接种而产生的Ad5中和抗体下降到较低水平）。

低剂量组表现出与高剂量组相似的有效性，且安全性更高，根据文献披露，未来公司将选择5×1010作为III期临床试验剂量。
3.1.2.AZD1222：中和抗体与康复期患者相似，预存免疫人群比例极低
ChAdOx1nCoV-19（现称AZD1222）由牛津大学与阿斯利康合作研发，其采用基因工程方法构建，以复制缺陷型黑猩猩腺病毒ChAdOx1为载体，表达密码子优化后的新冠病毒S蛋白。根据公司公告与WHO披露数据，ChAdOx1nCoV-19于2020年3月19日登记英国I/II期临床，4月21日登记英国IIb/III期临床，4月23日在英国启动I/II期临床研究，5月13日在bioRxiv上发表临床前数据，6月15日在巴西启动III期临床研究，6月24日在南非启动I/II期临床研究，7月20日在《Lancet》发表英国I/II期临床早期数据。
ChAdOx1nCoV-19具有良好的安全性与耐受性，副反应多为1级或2级，且均具有自限性，同时预防性服用扑热息痛也能够降低副反应发生率。

单剂次接种ChAdOx1nCoV-19能够诱导产生显著体液和细胞免疫应答，加强免疫能够提高中和抗体滴度水平，但不能进一步提高细胞免疫应答水平，加强免疫后的中和抗体水平与康复期患者相似。牛津大学正在进一步研究2针法接种方案的可行性。普通人群对载体ChAdOx1的高预存免疫比例仅为1%，而低预存免疫对ChAdOx1nCoV-19诱导的S蛋白特异性抗体滴度水平无明显影响。
3.2.mRNA疫苗：体液免疫超康复期患者，倾向诱导Th1型T细胞免疫（略）
核酸疫苗是在第一代减毒/灭活疫苗和第二代亚单位疫苗基础上发展起来的第三代疫苗，主要分为质粒DNA疫苗和mRNA疫苗。早在1990年Wolff等就首次展示了mRNA的治疗潜力，但由于mRNA不稳定的缺点，当时被认为应用性较低，近年来mRNA疫苗技术得到迅速发展。mRNA疫苗包括非复制型mRNA疫苗和自扩增型（self-amplifying,SAM）mRNA疫苗（又称复制子），这两种机制都是利用宿

主细胞的翻译工具产生靶抗原并在体内诱发继发性免疫应答，各有其优点和局限性。
从概念上讲，非复制型mRNA疫苗更接近于宿主细胞的mRNA分子，其仅编码目的抗原基因，上游和下游分别包含5’帽子结构和3’poly(A尾。非复制型mRNA疫苗的主要优点包括构建简单、RNA序列短、不编码其他蛋白质（引起无关免疫应答或与宿主相互作用的可能降低），缺点是体内半衰期短、抗原表达量低、需要较高的免疫剂量才能诱发有效的免疫应答。目前可以通过引入核苷酸类似物等策略对mRNA序列进行优化，增强mRNA的稳定性及翻译效率，提高外源抗原表达量。
与非复制型mRNA疫苗不同，SAMmRNA疫苗编码的是基因工程改造的RNA病毒基因组,其包含了非结构蛋白基因，但结构基因被外源抗原基因替换，所获得的基因组结构也称为复制子。在宿主细胞内，RNA模板的扩增使抗原基因得以大量表达，但由于缺乏病毒结构蛋白基因，复制子不能产生感染性病毒颗粒并扩散至临近细胞，具有较好的安全性。

整体而言，mRNA疫苗保持了DNA疫苗能够表达胞内抗原的优点，同时克服了DNA疫苗免疫原性低、可能产生抗载体的非特异性免疫的缺点，且没有宿主DNA整合突变风险。mRNA疫苗可诱导产生强烈的体液免疫和细胞免疫，且研发周期短、生产成本较低，而其稳定性差、容易被降解的问题也可以通过序列修饰或递送系统优化在一定程度上进行解决。目前，mRNA稳定性及翻译效率优化技术、免疫原性调节技术、mRNA递送系统技术是mRNA疫苗研发的核心技术领域，而常用的递送系统包括脂质体纳米颗粒（LNP）、脂质体运载技术（LPX）、聚合物运载技术。
新冠疫苗方面，目前全球研发进度较快的mRNA疫苗主要有Moderna研发的mRNA-1273、BioNtech与辉瑞、复星医药合作研发的BNT162b1，国内研发进度较快的则主要有艾博生物与沃森生物合作研发的ARCoV、斯微生物与西藏药业合作研发的新冠mRNA疫苗。
3.2.1.mRNA-1273：体液免疫水平超康复期患者，倾向诱导Th1型CD4T细胞免疫

mRNA-1273由Moderna研发，是一种采用脂质体纳米颗粒（LNP）递送系统、核酸修饰的mRNA疫苗，其编码新冠S-2P抗原（由新冠糖蛋白和完整的S1-S2切割位点组成）。根据公司公告与
ClinicalTrials披露数据，Moderna在2020年1月10日新冠病毒基因组数据公布后便迅速开展新冠疫苗研发，45天内完成临床样本的生产和配送，3月16日启动mRNA-1273的美国I期临床研究，5月29日启动美国II期临床研究，7月14日在《NEnglJMed》发表I期临床早期数据，并预计7月底启动30000人III期临床研究。
mRNA-1273整体具有较为良好的安全性，接种1剂的副反应多为轻微或中度，接种2剂后的副反应增加（尤其是250μg剂量组）。
mRNA-1273能够诱导产生显著体液和细胞免疫应答。体液免疫方面，特异性抗体滴度在接种1剂后便迅速升高，而中和抗体滴度需要在接种2剂后才能显著提升，所有抗体滴度水平均近似或超过康复期患者。细胞免疫方面，mRNA-1273倾向诱导Th1型

CD4T细胞应答，而这有望降低疫苗相关呼吸疾病增强及抗体依赖性增强（ADE）的发生。
100μg剂量组能够诱导显著体液及细胞免疫应答，且安全性优于250μg剂量组，公司正在开展50μg与100μg剂量组的II期临床，并将选择100μg作为III期临床疫苗剂量。
3.2.2.BNT162b1：体液免疫水平超康复期患者，诱导Th1型CD4/CD8T细胞免疫
BNT162由BioNtech与辉瑞、复星医药合作研发，是一种采用脂质体纳米颗粒（LNP）递送系统、核酸修饰的mRNA疫苗，其编码新冠病毒S蛋白RBD。根据公司公告与ClinicalTrials披露数据，BioNtech与复星医药于2020年3月15日签署中国区许可协议，4月23日与辉瑞签署全球（不包括中国）合作协议。目前BioNtech正在同步推进4种BNT162候选疫苗的研发，4月20日在德国启动I/II期临床研究，4月29日在美国启动I/II期临床研究，7月1日在medRxiv发表美国I/II期临床中期数据，7月20日在medRxiv发表德国I/II期临床中期数据。

BNT162b1表现出良好的安全性和耐受性，接种第2剂后的副反应发生率上升，但副反应多为自限性。BNT162b1能够诱导产生显著体液免疫应答。接种2剂后（第28天），10μg、30μg剂量组的RBD特异性抗体浓度分别是康复期患者的8倍和46倍，中和抗体浓度分别是康复期患者的1.8倍和2.8倍。10-30μg可能是BNT162b1能够兼顾耐受性与免疫原性的推荐剂量范围，根据文献披露，公司正在开展65岁以上老年人群的相关临床研究。
BNT162b1表现出良好的安全性和耐受性，副反应发生率随疫苗剂量、剂次增加而明显增加。
BNT162b1能够诱导产生强烈的、剂量依赖的体液免疫反应，部分剂量组加强免疫后的RBD特异性抗体和中和抗体浓度显著高于康复期患者，其中1μg、50μg剂量组的中和抗体浓度分别是康复期患者的0.7倍和3.5倍。德国与美国的I/II期临床体液免疫数据保持了高度一致性。

BNT162b1能够诱导产生强烈的、非剂量依赖Th1型的CD4/CD8T细胞免疫反应（这与mRNA-1273相似）。
BNT162b1的中和应答具有广谱性，对17种常见新冠S蛋白突变株（包括优势突变D614G），均表现出了较高的中和滴度。
3.2.3.ARCoV：动物攻毒试验未检测到病毒载量，可室温条件保存1周以上
ARCoV由艾博生物与沃森生物、军科院合作研发，是一种采用脂质体纳米颗粒（LNP）递送系统、核酸修饰的mRNA疫苗，其编码新冠病毒S蛋白RBD，可在室温条件下保存1周以上。根据公司公告与CDE披露数据，艾博生物与沃森生物于2020年5月11日签署合作协议，6月29日在中国启动I期临床研究，7月24日在《Cell》发表临床前数据。根据文献披露数据，ARCoV的临床前数据如下：
在小鼠模型中，接种1剂2μg或30μg剂量的ARCoV后，能够诱导产生RBD特异性抗体和中和抗体，但中和抗体滴度低于康复期患者。而若接种2剂

ARCoV（间隔14天），2μg、10μg剂量组均能够在加强免疫后诱导产生强烈的RBD特异性抗体和中和抗体。并且ARCoV对不同新冠突变毒株（131、V34、5N）具有相似的中和能力。

在小鼠模型中，接种2剂ARCoV能够诱导产生强烈的特异性Th1型CD4/CD8T细胞免疫。ARCoV仅诱导细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2的显著表达，而

不诱导细胞因子IL-4、IL-6的表达，即ARCoV更倾向于诱导Th1细胞因子。在食蟹猴模型中，ARCoV诱导的体液免疫与细胞免疫应答均得以验证

在小鼠模型中，接种2剂ARCoV（2μg、10μg），并在第40天对其进行鼻内攻毒试验（6000PFU），结果显示，2个剂量组的小鼠均受到良好保护，气管、肺部均未检测到病毒载量。



3.3.DNA疫苗：疫苗稳定可长期室温保存，INO-4800免疫应答率达94%
DNA疫苗是编码抗原或抗原表位的环状DNA质粒，其通过特定递送方式进入宿主细胞核，携带的抗原基因发生转录，mRNA随即至细胞浆，翻译成抗原蛋白。目前DNA疫苗已经在多种感染性疾病、慢性疾病和恶性肿瘤的动物模型得到广泛研究，并有多种动物DNA疫苗获批上市。全球首例人类DNA疫苗试验是在1998年报道的治疗HIV-I型病毒感染的案

例，同时证实了其安全的免疫原性，但随后的DNA疫苗人体试验所诱导的免疫应答均未达到FDA认证疗效的标准。
DNA疫苗免疫宿主后，所表达的抗原（蛋白或多肽）能够在基质细胞（如肌肉细胞）和树突状细胞中表达，并激活B淋巴细胞，诱导产生抗体，发挥体液免疫应答效应；抗原与MHCII和MHCI分子结合，经抗原递呈细胞递呈活化CD4或CD8T淋巴细胞，发挥细胞免疫应答效应；此外，质粒DNA本身同样可能通过绑定胞浆内非特异性的DNA识别受体，激活TBK1-STING通路，产生IL-1，诱导产生先天性免疫反应，同时发挥佐剂效应，促进适应性免疫应答。同传统疫苗相比，DNA疫苗具有明显优越性：1）通常由病原体的核心抗原蛋白保守DNA序列制备而成，对病原体的各种变异亚型均可产生免疫应答；2）质粒载体可融合多种病原体的抗原基因，从而实现一种多价疫苗预防多种疾病；3）自身无免疫原性，不会出现重组疫苗诱发的针对载体的自身免疫反应，也不会因毒力返祖或残留而引发疾病；4）在诱导产生体液免疫的同时，还能导致细胞毒性T细胞激活而诱导

细胞免疫，且由于病原体抗原基因在体内持续表达抗原蛋白，不断刺激机体免疫系统产生持久免疫，对慢性病毒感染性疾病等依赖细胞免疫清除病原的疾病预防更加有效；5）制备流程简易、成本低，且质粒DNA性质稳定，易于贮存和运输。
DNA疫苗同时也存在一些不足之处：1）安全性：质粒DNA一般不会整合到宿主细胞基因组内，目前也未发现有插入突变的证据，但尚不能完全排除极少数质粒DNA插入宿主细胞染色体使癌基因激活或抑癌基因失活的可能性；2）保护效率：目前免疫保护效率很难达到100%，且种属个体差异较大，如人体免疫原性显著低于动物模型；3）免疫耐受：DNA疫苗在体内持续表达病原体抗原蛋白，可能会使机体免疫平衡紊乱，引发免疫耐受。
整体而言，如何提高DNA疫苗的免疫效果仍是目前的研发难点所在，各研发机构在提高质粒目的基因表达、增强质粒递送效果、模拟免疫佐剂效应方面开展了众多研究。新冠疫苗方面，目前全球研发进度较快的DNA疫苗主要有Inovio与艾棣维欣合作研发的INO-4800、Genexine研发的GX-19等。

3.3.1.INO-4800：采用细胞电穿孔递送系统，I期临床整体免疫应答率94%
INO-4800由Inovio研发，是一种采用细胞电穿孔递送系统CELLECTRA®2000的DNA疫苗，其含有的质粒pGX9501编码新冠病毒S蛋白全长基因。INO-4800能够在室温下稳定保存1年以上，这也使其在配送过程中无需冷冻。根据公司公告与ClinicalTrials披露数据，Inovio在2020年1月10日新冠病毒基因组数据公布后便迅速开展新冠疫苗研发，4月3日在美国启动I/II期临床研究，6月30日公布I期临床中期数据，预计2020年夏季启动II/III期临床研究。1月30日艾棣维欣与Inovio签署合作协议，加速INO-4800的中国开发；7月17日艾棣维欣在中国取得INO-4800临床批件，并将在华山医院开展I期临床研究。
根据公司公告，INO-4800的I期临床在美国共入组40名18-50岁健康成年人，受试者分别通过CELLECTRA®2000皮内注射2剂INO-4800（间隔28天），剂量组包括1.0mg和2.0mg。临床数据表明，INO-4800具有良好的安全性和耐受性，报道

的10例副反应均为1级，且多为注射部位发红，无严重副反应发生。基于体液免疫（特异性抗体及中和抗体）和T细胞免疫分析，INO-4800接种后第6周的整体免疫应答比例为94%。此外，临床前小鼠攻毒试验表明，INO-4800能够100%抑制小鼠肺部新冠病毒复制。
3.3.2.BIDMC：系统评估6种DNA候选疫苗，靶向S蛋白疫苗免疫原性最好
贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）是哈佛医学院主要的教学医院，其于2020年5月20日在《Science》发表临床前数据。根据文献数据，BIDMC设计了6种编码不同抗原基因的新冠DNA候选疫苗（S、S.dCT、S.dTM、S1、RBD、
S.dTM.PP），并系统评估了各候选疫苗的免疫原性。



在恒河猴模型中，接种2剂5mg剂量的候选疫苗（间隔3周），在加强免疫后第2周，测定S蛋白特异性抗体与中和抗体滴度。数据对比发现，候选疫苗的中和抗体平均滴度为74，与康复期患者、康复期恒河猴的中和抗体水平相似，而候选疫苗S与S.dCT的中和抗体平均滴度达到170。
在恒河猴模型中，候选疫苗能够诱导产生特异性Th1型CD4/CD8T细胞免疫。细胞因子IFN-γ表达量显著提高，但细胞因子IL-4表达量变化不大，即候选疫苗更倾向于诱导Th1细胞因子。



在加强免疫后第3周，对受试恒河猴进行攻毒试验（1.1×104PFU）。结果显示，受试恒河猴仅表现出轻微临床指征，8/25的恒河猴在支气管肺泡、鼻部均未检测到病毒载量。其中，候选疫苗S保护效果最好，分别使支气管肺泡、鼻部的病毒载量分别下降3.1和3.7log10以上。

综合体液免疫、细胞免疫及动物攻毒试验数据，编码全长S蛋白的候选疫苗S在动物模型中表现出最好的免疫原性。
3.4.灭活疫苗：诱导产生强烈体液免疫，未观察到抗体依赖增强
灭活疫苗是指将病原微生物及其代谢产物，利用理化方法处理，使其丧失感染性或毒性而保有免疫原性的一类疫苗。灭活疫苗是全球最早的疫苗生产工艺之一，其最早可回溯至19世纪末的伤寒疫苗和霍乱疫苗，目前仍在接种的灭活疫苗如百日咳疫苗、甲肝灭活疫苗、流感病毒裂解疫苗等。
灭活疫苗诱导的免疫反应通常为体液免疫，很少甚至不引起细胞免疫。灭活疫苗产生的抗体有中和、清除病原微生物及其毒素的作用，对细胞外感染的病原微生物有较好的保护效果；但对病毒、细胞内寄生的细菌和寄生虫的保护效果较差或无效。灭活疫苗通常不受循环抗体影响，即使血液中有抗体存在也可以接种（如在婴儿期或使用相应特免后）；同时灭活疫苗在体内无法复制，因此可以用于免疫缺陷者。

灭活疫苗常需要多次接种，接种第1剂仅仅是“初始化”免疫系统，不产生保护性免疫，接种第2或第3剂后才能产生保护性免疫。接种灭活疫苗产生的抗体滴度随时间下降，因此部分灭活疫苗需定期加强接种。
灭活疫苗因为不存在有感染性的病毒，因此疫苗安全、保存方便、生产简单是其最大优势；但因无法诱导产生细胞免疫，免疫效果一般、保护持续时间短、需多次接种等成为了灭活疫苗的主要劣势，同时灭活剂的存在和佐剂的使用也使灭活疫苗的接种副反应发生几率较高。
我国在灭活疫苗研发方面有雄厚基础，灭活疫苗也是我国新冠疫苗研发的重要技术路径之一。根据公司公告及CDE数据，国药中生（武汉所、北京所）将在阿联酋开展III期临床，科兴中维将在巴西开展III期临床，昆明所处于I期临床阶段，康泰生物、华兰生物等企业预计有望近期申报临床。
3.4.1.PiCoVacc：中和抗体与康复期患者相似，动物攻毒试验未检测到病毒载量

PiCoVacc由科兴中维研发，是一种采用CN2毒株、由Vero细胞培养、以β-丙内酯灭活、添加铝佐剂的纯化新冠灭活疫苗。根据公司公告与ClinicalTrials披露数据，科兴中维于2020年4月16日在中国启动I/II期临床研究，5月6日在《Science》发表临床前数据，7月3日在巴西获批开展III期临床，并预计于7月份在巴西启动III期临床研究。PiCoVacc被证明有效后，将在巴西进行产品注册，并授权布坦坦研究所在本地进行疫苗生产，用于巴西本地及拉美地区疫情防控。根据文献披露数据，PiCoVacc的临床前数据如下：
在小鼠模型中，接种2剂PiCoVacc（间隔7天）后，1.5μg、3μg、6μg剂量组均诱导产生强烈S蛋白特异性抗体和RBD特异性抗体，并分别在第6周达到峰值滴度819200和409600。其中，PiCoVacc诱导产生的S蛋白特异性抗体滴度约为康复期患者的10倍。在第2剂加强免疫后，PiCoVacc同样诱导产生强烈的中和抗体，第7周中和抗体滴度达到1500-3000，并且对10种不同新冠

毒株均表现出良好的中和作用。在大鼠模型中，研发人员也获得了相似的抗体数据。

在恒河猴模型中，接种3剂PiCoVacc（各间隔7天）后，3μg、6μg剂量组的第3周S蛋白特异性抗体和中和抗体滴度分别达到约12800和50，与康复期患者相似。在第3周对受试恒河猴进行攻毒试验

（新冠毒株CN1106TCID50）显示，2个剂量组的恒河猴均受到良好保护，肺部组织病理学变化轻微，病毒载量显著下降（对照组小幅上升）。在攻毒后第7天，6μg剂量组在咽部、肛周、肺部均未检测到病毒RNA，3μg剂量组在咽部、肛周、肺部检测到部分病毒RNA，但病毒载量下降约95%。在动物试验中，未观察到ADE现象，试验组与对照组的细胞免疫相关细胞因子水平无明显差异，即PiCoVacc不诱导产生细胞免疫。


3.4.2.BBIBP-CorV：中和抗体转阳率达100%，动物攻毒试验肺部无病毒载量
BBIBP-CorV由国药中生北京所研发，是一种采用19nCoV-CDC-Tan-HB02（HB02）毒株、由Vero细胞培养、以β-丙内酯灭活、添加铝佐剂的纯化新冠灭活疫苗。根据公司公告与CDE披露数据，北京所于2020年4月15日建成国内首个高等级生物安全生产设施，新冠疫苗产能将达到年产1.2亿剂；4月29日在中国启动I/II期临床研究；6月3日在《Cell》发表临床前数据；6月28日I/II期临床数据揭盲，结果显示，疫苗接种后安全性好，不同程序、不同剂量接种后疫苗组接种者均产生高滴度抗体；0，21天程序接种两剂后中和抗体阳转率达100%；0，28天程序接种两剂后中和抗体阳转率达100%。6月23日国药中国与阿联酋共同召开新冠灭活疫苗国际III临床启动仪式，在研新冠灭活疫苗正式进入III期临床研究。根据文献披露数据，BBIBP-CorV的临床前数据如下：
研发人员在小鼠、大鼠、兔子、几内亚猪等不同动物模型中，系统评估了BBIBP-CorV在不同接种程序

（0天1针法、0/21天2针法、0/7/14天3针法）、不同剂量（2μg、4μg、8μg）情况下的中和抗体转阳率。数据表明，BBIBP-CorV诱导产生的中和抗体滴度呈现剂量依赖及剂次依赖，且全部试验组的中和抗体转阳率均达到100%。


在恒河猴模型中，接种2剂BBIBP-CorV（间隔14天）后，2μg、8μg剂量组的第24天中和抗体滴度分别为215和256。在第24天对受试恒河猴进行攻毒试验（106TCID50）显示，2个剂量组的恒河猴均受到良好保护，肺部组织病理学变化轻微。在攻毒后第7天，3只2μg剂量组恒河猴（共4只）、全部8μg剂量组恒河猴未在咽部检测到病毒载量，2只8μg剂量组恒河猴（共4只）未在肛门检测到病毒载量，2个剂量组的全部恒河猴未在肺部检测到病毒载量。在动物试验中，未观察到ADE现象，试验组与对照组的细胞免疫相关细胞因子水平无明显差异。

此外，国药中生武汉所于2020年4月12日在中国启动I/II期临床，6月16日I/II期临床数据揭盲，

结果显示，疫苗接种后安全、有效，接种疫苗组受试者均产生高滴度抗体，18-59岁组中剂量按照0、14天和0、21天程序接种两剂后中和抗体阳转率达97.6%，按照0、28天程序接种两剂中和抗体阳转率达100%。
3.5.亚单位疫苗：需利用佐剂提升免疫效果，智飞生物临床前数据良好
基因工程重组亚单位疫苗又称重组亚单位疫苗或生物合成亚单位疫苗，是利用DNA重组技术，将编码病原微生物保护性抗原的基因导入受体菌或细胞，使其在受体中高效表达，分泌保护性抗原肽链；提取保护性抗原肽链，加入佐剂即制成基因工程亚单位疫苗。利用基因工程方法，不仅能够克隆得到编码保护性抗原的基因，而且能够在体外对其进行改造或修饰。基因工程亚单位疫苗研发过程中，表达系统的选择与优化尤为重要。基因工程亚单位疫苗必须选择合适的表达系统来表达基因产物，进而实现对所需基因产物的高水平表达，常用表达系统主要有大肠杆菌、酵母、昆虫细胞、哺乳类细胞、转基因动植物等。但无

论原核表达系统还是真核表达系统，只有重组蛋白结构与原始蛋白结构一致时，其所引起的免疫学反应才能对病原体发挥免疫抑制作用。
基因工程亚单位疫苗减少或消除了常规活疫苗或灭活疫苗难以避免的热原、变应原、免疫抑制原和其它有害的反应原；基因工程亚单位疫苗不能在体内复制，对宿主没有致病的风险，是最具安全性和稳定性的一种基因工程疫苗。并且基因工程亚单位疫苗易于大规模生产，成本低廉。而基因工程亚单位疫苗的不足之处是免疫原性较低，需与佐剂合用才能产生较好的免疫效果。
新冠疫苗方面，目前全球研发进度较快的亚单位疫苗主要有Novavax研发的NVX-CoV2373，三叶草、GSK、Dynavax合作研发的SCB-2019，智飞生物与微生物所合作研发的重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）等。
智飞生物与微生物所合作研发的新冠疫苗于2020年6月23日获得临床批件并启动I期临床研究，7月10日启动II期临床研究。动物保护试验结果显示，疫

苗免疫能诱导产生高水平的中和抗体，显著降低肺组织病毒载量，减轻病毒感染引起的肺部损伤，具有明显的保护作用。


本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/1e188e1974a20029bd64783e0912a21615797f35.html

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