疫苗的进度
2020.08.02
国内外不同技术路径新冠疫苗的进度？
主要是4条技术路径。
1、灭活疫苗：北京所、武汉所、科兴中维最快，已经完成了1/2期临床。武汉所在阿联酋开始3期临床。科兴在巴西开始3期临床。
2、腺病毒载体疫苗：康希诺和牛津大学腺病毒载体疫苗都完成了2期临床试验。
3、RNA疫苗：辉瑞/BioNTech和Moderna的RNA疫苗都进入了3期临床。
4、重组蛋白疫苗：智飞与中科院合作，在2期临床阶段。
灭活疫苗的前景和产能？
3家的安全性数据好，有效性数据也不错。比较看好灭活疫苗的前景
北京所、武汉所和科兴中维加起来有3-4亿剂的产能。北京所1.2亿剂、武汉所1亿剂、科兴中维1亿剂，如果需求紧张，还可以再扩大不到20%。北京所的P3工厂已经建好了，包括3期临床试验、桥街试验所用疫苗都已经生产了。武汉所的工厂估计9月份完成验收。
灭活疫苗的ADE效应怎么看？
传统数据来看，灭活疫苗会存在ADE效应。但3家做的1/2期临床，每家1000人左右，没有发现明显的ADE效应。预计3期也不会出现大规模的ADE效应。
阿联酋3期临床入组数量？
预计需要3万人。临床试验所需的疫苗已经运过去了。受试者招募没有之前那么乐观，还没有开始第一针接种。CRO选择的是当地企业，国内中生恒益也参与其中。
3期临床试验需要持续多长时间？
完整的3期临床试验需要1年多，但是可以在3个月左右拿到数据用于应急审批。
灭活疫苗的保存问题？
2-8度冷链运输即可。
灭活疫苗持续时间短，未来是否接种数量多？
前期数据来看，灭活疫苗的持续时间可能不会太长，在2针基础上可能还会再进行加强接种。1/2期已经完成了临床试验，免疫持久性数据可以在21年中拿到数据，到时候可以根据数据来确定接种剂量。
少数受试者的中和抗体水平已经有衰减了，但中和抗体滴度衰减不是大规模人群，只是少数人群，而且也是逐步下降，对保护率应该不会有太大的影响，但免疫持久性还需要观察。当时有成年人组和老年人组，老年人组的中和抗体滴度下降更明显。
如何评价新冠疫苗是否失去了保护率？
3期临床试验是在新冠病毒疫区对受试者进行接种，然后再检测血清中是否有新冠病毒核酸，同时结合中和抗体阳转率和滴度，来判断保护率的水平。
辉瑞/BioNTech的RNA疫苗免疫持久性是不是更高？
中和抗体和IgG滴度都非常高，从技术路线看，RNA疫苗的免疫持久性会比灭活疫苗更高。
灭活疫苗的中和抗体浓度如何？
RNA疫苗的中和抗体浓度是康复期患者的10多倍，灭活疫苗的中和抗体浓度低一些，但也能达到康复者的3-4倍，没有考察中和抗体滴度和RBD抗体滴度。
如何评价RNA疫苗的安全性？
RNA疫苗进入人体后还是会有排异反应导致发烧，国外定义是38度才算发烧，国内是37.4度左右。国内定义为3级不良反应，国外定义为1-2级轻度不良反应。国内对发烧不良反应的要求更高。RNA疫苗的2剂接种发烧比例比较高，1剂接种发烧比例低，如果不超过10%也就还好。
RNA疫苗的产能会比灭活疫苗的P3工厂更快吗？运输条件如何？
RNA疫苗生产不需要达到P3级别，zhili提取和核酸提纯其实也很难，尤其是规模化生产工艺。以前RNA疫苗企业可能有RNA疫苗的工艺设计，但由于之前没上市，基本上就是实验室规模，现在要放大到1亿剂甚至是10亿剂，工艺可能还是有些困难。
不同技术路径的成本？
如果不算政府资助，灭活疫苗的研发估计要10亿元，包括生产车间和临床试验，其中生产车间4-5亿元。RNA疫苗研发在发达国家成本更高，估计要2亿美元。
细胞免疫的效应？
灭活疫苗是带来体液免疫，优势是安全性好，缺点是免疫持久性差和ADE效应。RNA疫苗可以带来体液免疫和细胞免疫，由于细胞免疫存在可以带来更长的免疫持久性。
重组蛋白疫苗的生产也不需要P3级别，也有产品获批上市，规模化生产比较容易。重组蛋白疫苗产生的抗体滴度应该比腺病毒载体疫苗更好。但是由于表达系统问题，进入人体后可能也会存在一些安全性问题。
预计产能爬坡期？
估计还有半年才会开始获批。3个月后我们的车间就能验收，后面3个月可以开始做试生产，21年初应该就能顺利生产。
如果在新车间，做个炎症性桥接试验，然后就能实现满负荷生产。
新冠疫苗上市进度？
如果顺利的话，年底能够3期临床结果，21年初开始正式生产。现在其实已经有特殊供应，达到了100万剂，当时没有定价，直接采购了。当时北京疫情反复，给武汉所下了100万剂，用于海外派出人员和重大工程人员，也是自愿性接种。当时主要是北京所供应疫苗，武汉所是供应阿联酋的3期临床。现在武汉所每天大概有300人去接种，先报给国资委，国资委再发给武汉所。这部分人群也不是纳入临床试验，很多都是工程单位的人员，没有进行采取和进行核酸检测，但是不良反应是在追踪的。
GMP现场检查也会很快。申报前药监局就会派人来帮忙指导，把质控体系梳理好。灭活疫苗其实很成熟，已经有很多其他疫苗上市，生产问题不大，关键是要看3期临床的海外入组情况和临床数据。
未来是否可能去欧美申报生产？
CDE要求在国内做完1/2/3期临床才能在国内申报上市。由于国内新冠疫情没有爆发，药监局才允许在国外做3期临床，然后拿数据回国内申报生产。但1/2期必须在国内做临床，由于有人种差异，需要在国内做了安全性试验才行。
欧美发达国家不太可能认可我们把阿联酋的3期临床数据拿去申报生产。
腺病毒载体疫苗也有发烧，但是比例比RNA疫苗低，尤其是低剂量组更低。如果康希诺选择低剂量组进行3期临床，安全性应该没问题。但由于腺病毒载体疫苗的中和抗体滴度比较低，如果选择低剂量，中和抗体滴度可能就有问题，或者就需要选择2针法接种程序。
不同技术路径的生产成本？
算上折旧和人员费用，估计成本是20元/支。灭活疫苗的成本最低，其次是腺病毒载体疫苗，然后是重组蛋白疫苗，RNA疫苗成本最高。
减毒疫苗怎么看？
减毒疫苗需要对毒株筛选，时间会更长。但可能由于之前有减毒疫苗获批上市，把相应技术应用到新冠疫苗上，时间可能就会比较快。
牛津大学的腺病毒载体疫苗为什么在部分患者会选择吃药？
可能是为了降低不良反应发生率。疫苗天然就会导致部分不良反应，采取各种措施来避免不良反应，CDE也是可以接受的。
灭活疫苗是什么包装？
预灌封液体疫苗，与威高已经谈好了，会优先保障新冠疫苗的预灌封包材。灭活疫苗也可以做成安瓿瓶的冻干疫苗。但武汉所考虑到液体疫苗的稳定性和生物相容性也会更好，所以就选择了预灌封包材。
不同技术路径产生的中和抗体是否相同？
中和抗体是多种不同蛋白的集合。新冠病毒也有很多位点能够刺激产生很多不同的抗体。选择中和抗体与新冠病毒的相关性会更高。
重组蛋白疫苗和RNA疫苗的差异会很大吗？
RNA片段进入人体后产生S蛋白，但同时也会表达一些其他相关的抗原蛋白。而重组蛋白疫苗就只有S蛋白会刺激人体免疫。
在研的中和抗体是否会成为一种预防手段？
如果中和抗体的纯度比较高，对新冠预防也会有一定作用。
重组多肽疫苗怎么看？
技术难度会比较大。如果成功开发，安全性和有效性理论上讲会更好。但从技术来看，还没把新冠病毒的位点弄清楚，多肽疫苗的开发难度很大。全球也还没有多肽疫苗获批上市。
13价肺炎疫苗还在升级到15价和20价，增加血清型后难度有多大？
结合之后每种血清型的相互反应控制非常难。每种血清型的检测方法都是独特的。检测方法相当于是眼睛，眼睛开发好之后才能准确判断不同血清型的保护效率。
在开发过程中为了保证每种血清型的保护效价比较好，需要精确定量，就需要开发每种血清型的检测方法，这样才能继续推进后续的结合开发。
未来是否可以到一带一路国家出口？
可以的，现在已经有一些国家与武汉所谈合作了。
本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/9f881efebeeb19e8b8f67c1cfad6195f312be887.html
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