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正在进行安全检测...

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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志·２０１８年１月第１１卷第１期　２６·　ＣＨＩＮ　Ｊ　ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ　ＭＩＮＥＲ　ＲＥＳ　Ｖｏ１．１１　Ｎｏ．１　Ｊａｎｕａｒｙ　１０，２０１８　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—２５９１．２０１８．０１．００３　·专　论·　维生素Ｄ代谢和作用　谢忠建　，程群　，丁悦。　［摘要］　人体内的维生素Ｄ主要在皮肤合成，少量从食物中摄取。维生素Ｄ在肝脏首先被转变为２５一羟　维生素Ｄ，这个转变过程受２５一羟化酶的催化，然后在肾脏被转变为高活性的１，２５一双羟维生素Ｄ，这个转变过　程受２５羟维生素Ｄ一１　一羟化酶的催化。１，２５一双羟维生素Ｄ的经典作用为促进肠道钙和磷的吸收和肾小管内钙　的重吸收，还通过直接调节骨骼代谢，以维持血液循环中的钙磷稳态。非经典作用包括对机体多种组织细胞　增生、分化和功能的调节。　［关键词］　维生素Ｄ；２５一羟维生素Ｄ；１，２５一双羟维生素Ｄ；代谢；作用　中图分类号：Ｒ５８９．５　文献标志码：Ａ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｆｉＯＩｌＳ　ｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ＸＩＥ　Ｚｈｏｎｇ－ｊｉａｎ　，ＣＨＥＮＧ　Ｑｕｎ　，ＤＩＮＧ　Ｙｕｅ。　１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｘｉａｎｇｙａ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｓｏｕｔｈ　Ｕｎｗｅ￣ｉｔｙ，　Ｃｈａｎｇｓｈａ　４１００１　１，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｅｎｔｍ　ｆ　ｏＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｂｏｎｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｈｕａｄｏｎｇ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ　Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００４０，Ｃｈｉｎａ；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，Ｍｅｍｏｒｉａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｓｕｎ　Ｙａｔ—ｓｅｎ　ｚ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１０１２０，Ｃｈｉｎａ　ｅ　，　，　ｃＡｂｓｔｒａｃｔ］　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｍａｄｅ　ｂｙ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｎｌｉｇｈｔ　ｏｎ　ｈｅｔ　ｓｋｉｎ　ａｃｃｏｕｎｔｓ　ｆｏｒ　ｍａｊ０血ｙ　ｏｆ　ｈｅ　ｂｏｄｙ’ｔＳ　ｓｕｐｐｌｙ，　ｂｕｔ　ｌｏｗｅｒ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｃａｎ　ａｌｓｏ　ｂｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｆｒｏｍ　ｆｏｏｄ．Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｉｓ　ｃｏｎｖｅｎｅｄ　ｔｏ　２５一ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ　ａｎｄ　ｔｈｅｎ　ｔｏ　１．２５一ｄｉｈｖｄｒ０ｘｖｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｋｉｄｎｅｙ．Ｔｈｅ　ｃｌａｓｓｉｃ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｉｓ　ｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ　ａｎｄ　ｐｈｏｓ—　ｐｈｏｒｕｓ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｅ　ｎｏｎ—ｃｌａｓｓｉｃ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｉｎｃｌｕｄｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍａｎｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｔｉｓｓｕｅ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ；２５一ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ；１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ；ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｆｕｎｃｔｉｏｎ　人体表皮角质形成细胞内储存的７一脱氢胆　固醇经阳光中的紫外线照射后产生维生素Ｄ　前　逆的。在维生素Ｄ　前体水平下降时光甾醇又可　逆转为维生素Ｄ　前体。维生素Ｄ，前体经过温　促反应转换转变为维生素Ｄ　。这样，短时间的　体，在紫外线的照射下，维生素Ｄ　前体的合成　在１　ｈ内达到高峰。紫外线照射同时可将维生素　Ｄ　前体转换为无生物活性的光甾醇和速甾醇。　阳光照射因光甾醇向维生素Ｄ　前体的转化以及　维生素Ｄ　前体向维生素Ｄ　的转化，使维生素　Ｄ　在表皮中持续生成，又由于维生素Ｄ。前体向　光甾醇和速甾醇的转化，避免了长时间阳光照　表皮中的色素和紫外线的强度对维生素Ｄ　前体　的合成有很大影响，随着紫外线照射时间的延　长，光甾醇的合成不断增加，并且该反应是可　射所致的维生素Ｄ　过度生成。　基金项目：国家自然科学基金（８１４７１０５５，８１６７２６４６）　作者单位：１．４１００１１长沙，中南大学代谢内分泌研究所，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科；　大学附属华东医院骨质疏松科；３．５１０１２０广州，中山大学孙逸仙纪念医院骨外科　通信作者：谢忠建，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｏｎｇｊｉａｎ．ｘｉｅ＠ｏｕｔｌｏｏｋ．ｃｏｍ　
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志２０１８年１月第１１卷第１期　ＣＨＩＮ　Ｊ　ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ　ＭＩＮＥＲ　ＲＥＳ　Ｖｏ１．１１　Ｎｏ．１　Ｊａｎｕａｒｙ　１０．２０１８　２５－羟维生素Ｄ的合成及其调节　表皮中产生的维生素Ｄ　和食物中摄人的维生　疾病，称为Ｉ型维生素Ｄ缺乏性佝偻病，其临床　表现为生长延迟、佝偻症、低钙血症、继发性甲　状旁腺功能亢进，血１，２５（ＯＨ），Ｄ检测不到，与　维生素Ｄ受体（ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＤＲ）基因　突变的表型不同，不会出现秃头，这是因为毛囊　素Ｄ　或Ｄ，统称为维生素Ｄ，他们需经生物转化　才能变成具有较高生物学活性的代谢产物，而维　生素Ｄ　和维生素Ｄ　之间不能互相转换。维生素　Ｄ首先在肝脏的２５一羟化酶催化下生成２５羟维生　素Ｄ（２５　ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ，２５ＯＨＤ），虽然其他　分化需要ＶＤＲ的作用，而不需要１，２５（ＯＨ）　Ｄ起作　用，属于不依赖于配体的作用。　ＣＹＰ２７Ｂ１是位于线粒体的多功能氧化酶。　组织也有２５．羟化酶，但体内的２５．羟化主要在肝　脏进行，２５ＯＨＤ是维生素Ｄ在血液循环中的主要　存在形式，可作为身体维生素Ｄ营养状况的指　标，通常所说的维生素Ｄ的营养状况是指血　２５ＯＨＤ水平。２５－羟化酶存在于肝细胞的线粒体　和微粒体内，分别由微粒体内的ＣＹＰ２Ｒ１和线粒　体内的ＣＹＰ２７ＡＩ基因所编码。　线粒体中的２５一羟化酶为ＣＹＰ２７Ａ１，它具有高　效能，低亲和力的特点，属于非限速酶。ＣＹＰ２７Ａ１　在体内组织分布广泛，在肝脏和肌肉组织中浓度最　高，在肾脏、肠道、肺、皮肤和骨骼等组织也有一　定程度的表达。ＣＹＰ２７Ａ１可以对维生素Ｄ的２４和　２５位进行羟化，相比之下，维生素Ｄ：更倾向于２４　位羟化，而维生素Ｄ　更倾向于２５位羟化。而微粒　体粒体中的２５一羟化酶为ＣＹＰ２Ｒ１，也是非限速酶，　与ＣＹＰ２７Ａ１不同，ＣＹＰ２Ｒ１对维生素Ｄ，和维生素　Ｄ。的２５－羟化效率是相同的。ＣＹＰ２Ｒ１敲除的小鼠　表现出佝偻病和２５ＯＨＤ水平降低，而ＣＹＰ２７Ａ１和　ＣＹＰ２Ｒ１联合敲除小鼠的２５０ＨＤ水平与ＣＹＰ２７Ａ１　单敲除小鼠的２５ＯＨＤ水平相近＿１］，说明ＣＹＰ２Ｒ１　是主要的２５羟化酶。　肝脏的２５一羟化酶不受２５ＯＨＤ的调节，　２５ＯＨＤ的生成主要受其底物也就是维生素Ｄ的直　接影响，而肠道和肾脏的２５．羟化酶可能受到１，　２５双羟维生素Ｄ［１，２５．ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ，　１，２５（ＯＨ）　Ｄ］的负反馈调节　Ｊ。　１，２５双羟维生素Ｄ的合成、灭活及其调节　１，２５（ＯＨ）：Ｄ是维生素Ｄ活性最强的代谢产　物，能发挥最大的生理效应。１，２５（ＯＨ）　Ｄ由　２５ＯＨＤ通过２５ＯＨＤ一１　０【羟化酶（ＣＹＰ２７Ｂ１）催化　合成，该酶的基因突变可导致罕见常染色体遗传　ＣＹＰ２７Ｂ１不仅在肾小管表达，还在表皮，大脑、　胎盘、睾丸、肠道、肺、乳腺、巨噬细胞、淋巴　细胞、甲状旁腺、成骨细胞和软骨细胞表达。肾　小管细胞内合成的１，２５（ＯＨ），Ｄ为血液循环中　１，２５（ＯＨ）　Ｄ的主要来源，主要调节钙和磷的代　谢，而其他组织细胞合成的１，２５（ＯＨ）　Ｄ被认为　主要供给局部组织细胞所用，主要调节细胞的增　生、分化和多种功能。　肾小管细胞内的ＣＹＰ２７Ｂ１的活性受甲状旁腺素　（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ，ＰＴＨ）刺激，受成纤维细胞生　长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ．２３，ＦＧＦ２３）、钙、　磷和１，２５（ＯＨ）　Ｄ抑制。肾外组织的ＣＹＰ２７ＢＩ活性　主要受干扰素　（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ＾ｙ，ＩＦＮ．＾ｙ）和肿瘤坏死　因子仅（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　Ｏｒ．，ＴＮＦ－０【）等细胞因　子激活，而受ＰＴＨ影响很小，也不被ｌ，２５（ＯＨ）　Ｄ　所抑制　。在肾脏，１，２５（ＯＨ），Ｄ对ＣＹＰ２７Ｂ１　抑制的机制还不十分清楚，因在ＣＹＰ２７Ｂ１启动　子区并没有发现维生素Ｄ反应元件。除此之外，　肾脏也是维生素Ｄ代谢产物２４，２５双羟维生素　Ｄ［２４，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ，２４，２５（ＯＨ）２Ｄ］　的主要合成场所，催化酶为２５ＯＨＤ．２４羟化酶　（ＣＹＰ２４Ａ１）。ＣＹＰ２４Ａ１和ＣＹＰ２７Ｂ１为同源酶，共　同存在于肾小管组织线粒体中。　ＣＹＰ２４Ａ１还对１，２５（ＯＨ），Ｄ进行２４一位羟　化。虽然ＣＹＰ２４Ａ１在肾小管高表达，但它在体　内广泛分布，所有ＶＤＲ表达的靶组织均有　ＣＹＰ２４ＡＩ表达。唯一发现例外的是巨噬细胞，　巨噬细胞不表达或表达有缺陷的ＣＹＰ２４ＡＩ，不　能灭活１，２５（ＯＨ）　Ｄ。该酶对１，２５（ＯＨ）　Ｄ的亲和　力大于２５ＯＨＤ，使１，２５（ＯＨ）２Ｄ灭活，对防止细胞　内１，２５（ＯＨ）　Ｄ水平过高起重要作用。ＣＹＰ２４Ａ１失　活性突变的婴儿出现特发性高钙血症，ＣＹＰ２４Ａ１　
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志·２０１８年１月第１１卷第１期　２８－　ＣＨＩＮ　Ｊ　ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ　ＭＩＮＥＲ　ＲＥＳ　Ｖｏ１．１１　Ｎｏ．１　Ｊａｎｕａｒｙ　１０．２０１８　敲除的小鼠表现出补充维生素Ｄ后血１，２５（ＯＨ）　Ｄ　水平升高和２４，２５（ＯＨ）　Ｄ水平降低，并出现膜内　骨矿化障碍，这种异常不能被外源性２４，２５一羟维　生素Ｄ的补充所纠正，说明ＣＹＰ２４Ａ１是灭活　１，２５（ＯＨ）　Ｄ的关键酶，且说明过高水平的　１，２５（ＯＨ＞　Ｄ对膜内骨矿化过程有抑制作用，而２４，　２５（ＯＨ）　Ｄ对骨骼的发育似乎显得并不十分重要　Ｊ。　ＣＹＰ２４Ａ１在肾脏的调控几乎是ＣＹＰ２７Ｂ１的　镜像，ＰＴＨ和１，２５（ＯＨ），Ｄ是ＣＹＰ２４Ａ１的主要的　调节因子，而钙、磷、胰岛素、ＦＧＦ２３、胰岛素样　生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ　ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ．１，ＩＧＦ一１）、　ＧＨ以及性激素ＣＹＰ２４Ａ１也有一定调节作用。　１，２５（ＯＨ）：Ｄ促进ＣＹＰ２４Ａ１的合成，ＰＴＨ抑制肾　脏ＣＹＰ２４Ａ１的合成。其他许多组织都没有或表达　很低水平的ＰＴＨ受体，故ＰＴＨ对肾脏以外的　ＣＹＰ２４Ａ１几乎无调节作用，因此，当２５ＯＨＤ或　１，２５（ＯＨ）：Ｄ水平降低时，ＰＴＨ水平会反应性升　高，此时只有肾脏ＣＹＰ２４Ａ１的合成受到抑制，而　肾外ＣＹＰ２４ＡＩ不会受到抑制，结果只有肾脏产生　１，２５（ＯＨ）　Ｄ会增加，而肾外１，５２（ＯＨ），Ｄ的产量保　持不变。在骨组织中，ＰＴＨ与１，２５（ＯＨ），Ｄ协同促　进ＣＹＰ２４Ａ１的合成，这种协同作用在胰岛素的作　用下进一步增强Ｌ　５　Ａ。ＦＧＦ２３也诱导ＣＹＰ２４Ａ１的　表达，限制磷的摄人能降低ＣＹＰ２４Ａ１表达，ＧＨ　和ＩＧＦ一１对ＣＹＰ２４ＡＩ的表达也有一定的抑制作　用，但其生理意义并不十分明确。　维生素Ｄ代谢物的运输　血液循环中的２５ＯＨＤ和１，２５（ＯＨ），Ｄ大约有　８５％一８８％与维生素Ｄ结合蛋白（ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＤＢＰ）结合，１２％～１５％与白蛋白　相结合，大约不到１％为游离形式。ＤＢＰ为一个　相对分子质量为５８　０００的蛋白，由４５８氨基酸组　成，与球蛋白和仪．甲胎蛋白具有同源性（核酸水　平同源性为４０％，氨基酸水平同源性为２３％）。　ＤＢＰ主要由肝脏合成，在其他组织器官如肾脏、　睾丸和脂肪中也有产生。在调节方面与其他性激　素结合蛋白相似，口服避孕药和妊娠会增加ＤＢＰ　的合成。在体外，糖皮质激素和一些细胞因子如　表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）、白　介素６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６，ＩＬ一６）、转移生长因子　（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｐ，ＴＧＦ—ｐ）等刺激　ＤＢＰ的合成，而ＴＧＦ—Ｂ则抑制ＤＢＰ的合成。　ＤＢＰ血浆浓度正常为４～８　ｍｍｏｌ／Ｌ，远远高　于维生素Ｄ代谢物的浓度，所以ＤＢＰ往往只有　大约２％的饱和度。ＤＢＰ与维生素Ｄ代谢物有较　高的亲和力，尤其对２５ＯＨＤ，在正常情况下，　仅约０．０３％的２５０ＨＤ和２４，２５（ＯＨ），Ｄ以及大　约０．４％的１，２５（ＯＨ），Ｄ呈游离状态。某些疾病　状态如肝病和肾病综合征引起ＤＢＰ和球蛋白水　平下降会导致总２５ＯＨＤ和总１，２５（ＯＨ）　Ｄ水平降　低，但不一定会影响其游离水平。另外，ＤＢＰ水　平可能存在种族差异，如美国黑人的ＤＢＰ水平比　白人要低　Ｊ，但由于所用的ＤＢＰ检测方法可能存　在一些问题，该结果有待进一步证实。　１，２５双羟维生素Ｄ作用的分子机制　维生素Ｄ的活性代谢产物１，２５（ＯＨ）　Ｄ在体　内通过其受体ＶＤＲ完成生物学效应。ＶＤＲ失活　性突变导致遗传性维生素Ｄ抵抗性佝偻病。　ＶＤＲ基因敲除的动物模型具有严重维生素Ｄ缺　乏的所有特征　Ｊ，说明维生素Ｄ主要通过ＶＤＲ　起作用。ＶＤＲ在体内广泛存在，几乎所有的有　核细胞均表达ＶＤＲ，说明维生素Ｄ的作用非常　广泛，ＶＤＲ是一种核转录因子，与视黄醇Ｘ受　体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ　Ｘ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＸＲ）形成的二聚体与　配体特异性结合，作用于各靶基因的维生素Ｄ　反应元素，刺激或抑制靶基因转录，以调控多　种基因的表达。并且，ＶＤＲ的作用还受一些转　录辅助因子的调控。此外，１，２５（ＯＨ），Ｄ也可以　通过非基因组机制产生快速效应，但这种作用　机制有待进一步阐明。　维生素Ｄ对钙磷代谢组织器官的作用　肠道　维生素Ｄ促进肠道跨膜钙吸收是其最经典的　作用之一。人体通过跨细胞途径和细胞旁途径从　肠腔吸收钙质，跨细胞途径在十二指肠占优势，　且受１，２５（ＯＨ）　Ｄ调节。１，２５（ＯＨ）　Ｄ通过基因组　和非基因组作用调节跨细胞钙转运。在钙内流发　
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志２０１８年１月第１１卷第１期　ＣＨＩＮ　Ｊ　ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ　ＭＩＮＥＲ　ＲＥＳ　Ｖｏ１．１　１　Ｎｏ．１　Ｊａｎｕａｒｙ　１０．２０１８　生之前，钙首先进入肠道刷状缘与肌球蛋白　（ｂｒｕｓｈ　ｂｏｒｄｅｒ　ｍｙｏｓｉｎ，ＢＢＭ）结合，伴随着细胞　膜脂质成分的改变，使得细胞膜的流动性增加，　有利于钙内流。肠道上皮含有一种特异性钙通　道蛋白，即瞬时受体阳离子通道亚家族Ｖ成员６　（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｃａｔｉｏｎ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｓｕｂｆａｍｉｌｙ　Ｖ　ｍｅｍｂｅｒ　６，ＴＲＰＶ６），与存在于肾脏的ＴＲＰＶ５　具有高度同源性。１，２５（ＯＨ）　Ｄ可显著性升高肠　道中ＴＲＰＶ６的ｍＲＮＡ水平　，ＴＲＰＶ６基因缺陷　的小鼠肠道钙转运能力下降　，说明ＴＲＰＶ６为肠　钙吸收所必需。　肠道对磷的吸收和转运也受到维生素Ｄ的调　节。与钙不同，磷的吸收转运主要集中在空肠，磷　在肠道刷状缘和基底外侧膜的转运需要钠离子参　与。小肠上皮的Ⅱｂ钠．磷转运体（ＮａＰｉ．１ｉｂ）与肾小　管的Ⅱａ钠．磷转运体（ＮａＰｉ．Ⅱａ）具有同源性，　１，２５（ＯＨ）　Ｄ可促进ＮａＰｉ—ｌｌｂ基因表达　…。　骨骼　当血液循环中的１，２５（ＯＨ）：Ｄ水平降低或作　用障碍时，如严重的营养性维生素Ｄ缺乏、ＶＤＲ　基因突变（遗传性维生素Ｄ抵抗性佝偻病）和　ＣＹＰ２７Ｂ１基因突变导致１，２５（ＯＨ），Ｄ合成受阻　（假性维生素Ｄ缺乏症），骨骼会有佝偻病或骨软　化症的表现。并且骨组织有ＶＤＲ表达，且　１，２５（ＯＨ）：Ｄ参与多种骨代谢途径的调节。这些　证据都提示１，２５（ＯＨ）　Ｄ对骨组织非常重要。然　而，维生素Ｄ缺乏或ＶＤＲ突变（或敲除）后所出　现的佝偻病可通过补充足够的钙和磷所纠正　，　提示维生素Ｄ代谢物本身对骨骼的主要作用是提　供足够的钙和磷，但另有证据表明，骨形成并不能　恢复正常，随着时间的延长，尽管持续提供高钙和　高磷饮食，动物还是会出现骨质疏松症，提示维生　素Ｄ代谢物对骨骼还是有直接作用的。在骨组织，　维生素Ｄ代谢物可以调节许多骨组织内ＩＧＦ一１　１１］及　其受体和其结合蛋白、ＴＧＦ．Ｂ、血管内皮生长因子　（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、ＩＬ一６、　ＩＬ一４和内皮素受体，所有这些细胞因子均可对骨骼　产生生物学效应。但维生素Ｄ代谢物对骨骼直接　作用的重要地位还不十分确定。　ＶＤＲ于妊娠第１３天的胚胎中开始出现，但　维生素Ｄ缺乏大鼠和ＶＤＲ敲除小鼠其胚胎发育　完全正常，提示维生素Ｄ和ＶＤＲ并非骨骼胚胎　发育所必需，但ＣＹＰ２７Ｂ１或ＶＤＲ敲除小鼠在出　生后逐渐出现佝偻病，尤其是在断奶后更为明　显　’　，说明维生素Ｄ和ＶＤＲ在出生后小鼠骨　骼发育中起重要作用。１，２５（ＯＨ）　Ｄ是正常软骨　内成骨所必需的＿１　。１，２５（ＯＨ）　Ｄ除促进成骨细　胞活性外，还促进破骨细胞的活性。一般认为，　１，２５（ＯＨ）：Ｄ并不直接刺激破骨前体细胞的成熟　分化，而是通过诱导成骨细胞产生ＲＡＮＫＬ间接　刺激破骨细胞的活性。　肾脏　人体每天大约有８　ｇ的钙通过肾小球滤过，　其中９８％被重吸收。大部分被近端。肾小管重吸　收，该吸收途径是细胞旁路、钠依赖的过程，几　乎不受ＰＴＨ和１，２５（ＯＨ），Ｄ的调节，约２０％的钙　由亨利袢升支粗段，１０％～１５％由远端肾小管，　５％由集合管重吸收。维生素Ｄ调节的部位在远　端肾小管，不依赖于钠通道、逆电化学梯度的跨　细胞转运。磷大约８０％在近端肾小管重吸收，并　受到ＰＴＨ的调控。甲状旁腺切除动物的。肾小管对　钙、磷重吸收的下降能通过给予２５ＯＨＤ和　１，２５（ＯＨ）：Ｄ所纠正，提示ＰＴＨ促进肾小管对钙、　磷的重吸收通过维生素Ｄ所完成。　钙在远端肾小管的重吸收机制与钙在肠道的吸　收机制大致相似，需要ＶＤＲ、钙结合蛋白、ＴＲＰＶ５　以及钙泵（Ｃａ２＋－ＡＴＰ酶）的参与。大部分肾脏的　钙结合蛋白的相对分子质量为２８　０００，而肠道为　９　０００，肾脏钙转运蛋白为ＴＲＰＶ５，而肠道钙转运　蛋白为ＴＲＰＶ６，两个组织的钙泵均为细胞膜钙泵　（ｐｌａｓｍａ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｃａｌｃｉｕｍ　ＡＴＰａｓｅ　ｌｂ，ＰＭＣＡｌｂ）。　肾小管上皮也同样有钙调蛋白和刷状缘肌球蛋白Ｉ。　１，２５（ＯＨ）　Ｄ可上调肾脏的ＶＤＲ、钙结合蛋白、钙　泵活性和ＴＲＰＶ５表达，而促进钙重吸收。ＰＴＨ和　ＦＧＦ２３通过降低钠一磷协同转运子２ａ（ＮａＰｉ．２ａ）完　成的活性阻止磷的重吸收　。　维生素Ｄ对激素分泌的调节作用　ＰＴＨ分泌　ＰＴＨ有促进１，２５（ＯＨ）　Ｄ合成的作用。而　
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志２０１８年１月第１１卷第１期　ＣＨＩＮ　Ｊ　ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ　ＭＩＮＥＲ　ＲＥＳ　Ｖｏ１．１１　Ｎｏ．１　Ｊａｎｕａｒｙ　１０，２０１８　１，２５（ＯＨ），Ｄ在转录水平负反馈抑制ＰＴＨ的产生。　在ＰＴＨ基因启动子区有ＶＤＲ结合域，该结合域　介导１，２５（ＯＨ），Ｄ对ＰＴＨ的抑制作用。钙离子通　过甲状旁腺细胞膜上的钙敏受体抑制ＰＴＨ合成和　分泌，１，２５（ＯＨ），Ｄ诱导甲状旁腺上钙敏受体的　产生并增加其对钙的敏感性¨　。处于低钙环境的　动物ＰＴＨ和１，２５（ＯＨ）　Ｄ水平升高，而升高的　１，２５（ＯＨ），Ｄ不能抑制ＰＴＨ分泌，说明低钙对　ＰＴＨ分泌的刺激作用强于１，２５（ＯＨ）：Ｄ对ＰＴＨ分　泌的抑制作用¨　。　胰岛素分泌　１，２５（ＯＨ）　Ｄ刺激胰岛Ｂ细胞分泌胰岛素，　机制尚不明确。胰岛Ｂ细胞有ＶＤＲ及钙结合蛋白　一Ｄ２８ｋ的表达，１，２５（ＯＨ）　Ｄ通过钙结合蛋白一　Ｄ２８ｋ调节细胞内钙水平后改变细胞膜去极化从而　刺激胰岛素分泌＿ｌ　。但维生素Ｄ缺乏受试者给予　维生素Ｄ补充治疗后观察其对胰岛素分泌的影响　时，结果并不一致。　ＦＧＦ２３分泌　ＦＧＦ２３主要由成骨细胞和骨细胞产生，　１，２５（ＯＨ）　Ｄ　可激活促进ＦＧＦ２３合成　１８］。ＦＧＦ２３　又反过来抑制肾脏１，２５（ＯＨ）　Ｄ的合成，在这个　负反馈调节中ＰＴＨ起到维持平衡的作用。当ＦＧＦ　水平升高时，如ＰＨＥＸ或ＦＧＦ２３基因突变或肿瘤　性骨软化症，患者表现为低磷血症、不恰当的低　１，２５（ＯＨ），Ｄ血症和骨软化。　维生素Ｄ对其他组织器官的作用　肿瘤　近年来对１，２５（ＯＨ）：Ｄ的抗肿瘤活性有着广　泛的研究。多种恶性肿瘤细胞上有ＶＤＲ表达。　１，２５（ＯＨ），Ｄ对恶性肿瘤的预防和治疗作用包　括抗增生、促分化、促凋亡、修复ＤＮＡ损伤、　抑制血管生成和抑制肿瘤转移。研究表明，　１，２５（ＯＨ），Ｄ可刺激细胞周期抑制因子ｐ２１和ｐ２７　的表达¨　，并激活细胞黏附分子Ｅ一钙黏素的表　达　…，抑制Ｂ一连接素的转录活性，抑制ＶＥＧＦ的　表达。１，２５（ＯＨ）　Ｄ可升高表皮角质形成细胞内　ｐ５３的表达从而有助于紫外线照射后的ＤＮＡ损伤　修复。虽然维生素Ｄ对多种肿瘤细胞都有抑制作　用，但流行病学研究证据更多的集中在乳腺癌、　结肠癌和前列腺癌。维生素Ｄ摄人量和／或血　２５０ＨＤ水平与这些肿瘤发生风险具有明显相关性　表明，补充维生素Ｄ能降低结肠癌、乳腺癌和男　性前列腺癌的风险。一项为期４年的以骨质疏松　为观察终点的前瞻性研究采用每天１　１００　ＩＵ维生　素Ｄ和１　４００～１　５００　ｍｇ钙补充，显示乳腺癌和结　肠癌发病率下降７７％［２ｔ　Ｊ。但用１，２５（ＯＨ），Ｄ及其　类似物治疗肿瘤的研究结果并不能令人满意，特　别是高尿钙的不良反应，限制了１，２５（ＯＨ），Ｄ在　肿瘤治疗中的应用。　皮肤　表皮角质细胞是人体内唯一具有维生素Ｄ完　整代谢途径的细胞。维生素Ｄ在表皮组织内由　７．脱氢胆固醇转化而来，表皮同样含有线粒体　ＣＹＰ２７Ａ１和ＣＹＰ２７Ｂ１　。１，２５（ＯＨ），Ｄ具有促进　表皮角质细胞分化的作用，这种作用通过磷脂酶　Ｃ—ｙｌ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉ—ｐａｓｅ　Ｃ一　１，ＰＬＣ—ｙ１）完成。表　皮角质细胞产生的１，２５（ＯＨ）　Ｄ与钙协调共同调　节细胞的分化。１，２５（ＯＨ）　Ｄ增加ＣａＲ表达，使　细胞对钙敏感性升高；并且升高ＰＬＣ．　１提高细　胞内钙离子浓度；此外，１，２５（ＯＨ）　Ｄ直接刺激　角质细胞内外皮蛋白的转录　。１，２５（ＯＨ），Ｄ还　能促进表皮角质形成细胞内抑菌肽的表达，从而　抵抗皮肤细菌感染。　免疫系统　维生素Ｄ及其活性代谢产物１，２５（ＯＨ），Ｄ对免　疫系统有调节作用。ＶＤＲ在巨噬细胞、树突细胞以　及激活的Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞中均有表达，而　这些细胞又表达ＣＹＰ２７Ｂ１，故可在细胞内合成　１，２５（ＯＨ）　Ｄ。１，２５（ＯＨ）　Ｄ通过促进抑菌肽的表　达增强固有免疫反应，而通过抑制树突细胞的抗　原递呈抑制适应性免疫反应，降低Ｔ细胞的增　生。有报道维生素Ｄ缺乏与一些自身免疫性疾病　存在相关关系　，但无论是对于感染性疾病还是　自身免疫性疾病，维生素Ｄ补充治疗的随机对照　研究尚未显示出满意结果。　心血管系统　维生素Ｄ缺乏动物的心肌收缩力下降，体外　
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志２０１８年１月第１１卷第１期　ＣＨＩＮ　Ｊ　ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ　ＭＩＮＥＲ　ＲＥＳ　Ｖｏ１．１　１　Ｎｏ．１　Ｊａｎｕａｒｙ　１０．２０１８　实验显示１，２５（ＯＨ）：Ｄ促进心肌细胞的钙摄取。　另外，１，２５（ＯＨ）：Ｄ抑制心钠肽的表达、肾素合　成，特异性心肌细胞的ＶＤＲ基因敲除导致心肌细　胞肥大和纤维化　。总之，动物模型研究结果提　示维生素Ｄ信号通路对于心力衰竭、高血压和动　脉硬化的预防有重要作用。流行病学的资料显示　循环２５０ＨＤ水平降低与男性心肌梗死发病率呈相　关关系　，但维生素Ｄ补充治疗对心血管病的预　防并未展现出一致的结果，需要更大样本的随机　对照实验研究证实。　骨骼肌　成肌细胞上具有ＶＤＲ，但成熟的肌肉细胞不　表达ＶＤＲ＿２　，１，２５（ＯＨ）　Ｄ可能通过受体途径作　用于成肌细胞，调节成肌细胞的分化，而通过非　受体途径作用于成熟的骨骼肌，促进肌力改善。　研究表明１，２５（ＯＨ）：Ｄ通过快速反应途径促进骨　骼肌细胞内钙库释放和钙离子内流，促进ＰＬＣ、　磷脂酶Ａ２、磷脂酶Ｄ、蛋白激酶Ｃ和腺苷酸环　化酶活性，这些物质均能改善肌肉功能＿２　。但对　维生素Ｄ是否能降低跌倒风险的研究，维生素Ｄ　补充研究并未显示一致的结果。　垂体　１，２５（ＯＨ）：Ｄ增强促甲状腺激素释放激素对　促甲状腺素的刺激作用，其机制为增加钙离子和　ＩＰ３的产生，可能通过激活ＰＬＣ通路而起作用。　乳腺　乳腺组织有ＶＤＲ表达，维生素Ｄ对正常乳　腺发育有促进作用，并且，乳腺癌细胞也有ＶＤＲ　表达，１，２５（ＯＨ）　Ｄ及其类似物可抑制乳腺癌细胞　的增生。　肝脏　肝脏有低水平ＶＤＲ表达。维生素Ｄ缺乏大　鼠的肝脏再生受到抑制，提示１，２５（ＯＨ）　Ｄ对肝　细胞再生具有促进作用　。　肺　Ⅱ型肺泡上皮细胞有ＶＤＲ表达。１，２５（ＯＨ）　Ｄ　刺激这种细胞的成熟，包括增加磷脂合成和表面活　性物质的释放　３　。动物实验显示，维生素Ｄ缺乏　母鼠的胎鼠肺泡发育异常　。另外，１，２５（ＯＨ）：Ｄ　激活支气管上皮细胞的固有免疫反应，从而抵抗　肺部感染。　参考文　献　［１］　Ｚｈｕ　ＪＧ，Ｏｃｈａｌｅｋ　ＪＴ，Ｋａｕｆｍａｎｎ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ＣＹＰ２Ｒ１　ｉｓ　ａ　ｍａｊｏｒ，ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ，ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｏｒ　ｔｏ　２５一　ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２０１３，１１０：１５６５０—１５６５５．　［２］Ｔｈｅｏｄｏｒｏｐｏｕｌｏｓ　Ｃ，Ｄｅｍｅｒｓ　Ｃ，Ｍｉｒｓｈａｈｉ　Ａ，Ｇａｓｃｏｎ—Ｂａｒｒｅ　Ｍ．１，２５－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ（３）ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ（３）一２５一ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ　ＣＹＰ２７Ａ［Ｊ］．　Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２００１，２８１：Ｅ３１５一Ｅ３２５．　［３］Ｘｉｅ　Ｚ，Ｍｕｎｓｏｎ　ＳＪ，Ｈｕａｎｇ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ（３）ａｎｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：　３６９８７—３６９９０．　［４］　Ｓｔ．Ａｒｎａｕｄ　Ｒ，Ａｒａｂｉａｎ　Ａ，Ｔｒａｖｅｒｓ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｂｏｎｅ　ｉｎ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ．　２４一ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ－ａｂｌａｔｅｄ　ｍｉｃｅ　ｉｓ　ｄｕｅ　ｔｏ　ｅｌｅｖａｔｅｄ　１．２５一　ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ａｎｄ　ｎｏｔ　ｔｏ　ｔｈｅ　ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　２４，２５－　ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０００，１４１：　２６５８．２６６６．　［５］　Ａｒｍｂｒｅｃｈｔ　ＨＪ，Ｗｏｎｇｓｕｒａｗａｔ　ＶＪ，Ｈｏｄａｍ　ＴＬ，ｅｔ　ａ１．　Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｍａｒｋｅｄｌｙ　ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｃａｐａｃｉｔｙ　ｏｆ　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｔｏ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　２５一ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３－２４一ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ　ｉｎ　ｒａｔ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓ—　ｅｎｃｅ　ｏｆ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３［Ｊ］．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ，　１９９６，３９３：７７—８０．　［６］Ｐｏｗｅ　ＣＥ，Ｅｖａｎｓ　ＭＫ，Ｗｅｎｇｅｒ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ－　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｓｔａｔｕｓ　ｏｆ　ｂｌａｃｋ　Ａｍｅｒｉｃａｎｓ　ａｎｄ　ｗｈｉｔｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２０１３，３６９：　１９９１．２０００．　［７］　Ｙｏｓｈｉｚａｗａ　Ｔ，Ｈａｎｄａ　Ｙ，Ｕｅｍａｔｓｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｃｅ　ｌａｃｋｉｎｇ　ｔｈｅ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｘｈｉｂｉｔ　ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｕｔｅｒｉｎｅ　ｈｙｐｏｐｌａｓｉａ　ａｎｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ　ａｆｔｅｒ　ｗｅａｎｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，１９９７，１６：３９１—３９６．　［８］　Ｓａｔｏ　Ｔ，Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｈ，Ｓａｗａｄａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｄｕｏｄｅｎａｌ　ｃａｌｃｉｕｍ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａ　１，　２５一ｄｉｈｙｄｒ０ｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｍｅｔａｂ，２００６，２４：２９１—２９９．　［９］Ｌｉｅｂｅｎ　Ｌ，Ｂｅｎｎ　ＢＳ，Ａｊｉｂａｄｅ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｐｖ６　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｃａｌｃｉｕｍ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｂｏｎｅ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，２０１０，　
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志·２０１８年１月第１１卷第１期　３２·　ＣＨＩＮ　Ｊ　ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ　ＭＩＮＥＲ　ＲＥＳ　Ｖｏ１．１１　Ｎｏ．１　Ｊａｎｕａｒｙ　１０．２０１８　４７：３Ｏ１—３０８．　［１０］　Ｃａｐｕａｎｏ　Ｐ，Ｒａｄａｎｏｖｉｃ　Ｔ，Ｗａｇｎｅｒ　ＣＡ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｓ—　ｉｆｎａｌ　ａｎｄ　ｒｅｎａｌ　ａｄａｐｔａｔｉｏｎ　ｔｏ　ａ　ｌｏｗ—Ｐｉ　ｄｉｅｔ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　ｌＩ　ＮａＰｉ　ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ　ｉｎ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａｎｄ　１　ａｌｐｈａ　ＯＨａｓｅ—ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，　２００５，２８８：Ｃ４２９．４３４．　［１１］　Ｌｉ　ＹＣ，Ａｍｌｉｎｇ　Ｍ，Ｐｉｒｒｏ　ＡＥ，Ｐｒｉｅｍｅｌ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｒ－　ｍａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｎｅｒａｌ　ｉｏｎ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ｂｙ　ｄｉｅｔａｒｙ　ｍｅａｎｓ　ｐｒｅｖｅｎｔｓ　ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，ｒｉｃｋｅｔｓ，ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｍａｌａ—　ｃｉａ，ｂｕｔ　ｎｏｔ　ａｌｏｐｅｅｉａ　ｉｎ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａｂｌａｔｅｄ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１３９：４３９１—４３９６．　［１２］　Ｄａｒｄｅｎｎｅ　Ｏ，Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ　Ｊ，Ａｒａｂｉａｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　２５一ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　（３）一１（ａｌｐｈａ）一ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ　ｇｅｎｅ（ＣＹＰ２７Ｂ１）ｅｒｅ—　ａｔｅｓ　ａｎ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｐｓｅｕｄｏｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ—ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｒｉｃｋｅｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２：３１３５．３１４１．　［１３］　Ｔｒｙｆｏｎｉｄｏｕ　ＭＡ，Ｈｏｌｌ　ＭＳ，Ｓｔｅｖｅｎｈａｇｅｎ　ＪＪ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｅｔ—　ａｒｙ　１　３５一ｆｏｌｄ　ｅｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｓｅｖｅｒｅｌｙ　ｄｉｓｔｕｒｂｓ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｃｈｏｎｄｒａｌ　ｏｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｇｒｏｗｉｎｇ　ｄｏｇｓ　［Ｊ］．Ｄｏｍｅｓｔ　Ａｎｉｍ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００３．２４：２６５—２８５．　［１４］　Ｇａｔｔｉｎｅｎｉ　Ｊ，Ｂａｔｅｓ　Ｃ，Ｔｗｏｍｂｌｅｙ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．ＦＧＦ２３　ｄｅ—　ｃｒｅａｓｅｓ　ｒｅｎａｌ　ＮａＰｉ一２ａ　ａｎｄ　ＮａＰｉ一２ｃ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎ—　ｄｕｃｅｓ　ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉａ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ　ｖｉａ　ＦＧＦ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，　２９７：Ｆ２８２一Ｆ２９１．　［１５］　Ｃａｎａｆｆ　Ｌ，Ｈｅｎｄｙ　ＧＮ．Ｈｕｍａｎ　ｃａｌｃｉｕｍ—ｓｅｎｓｉｎｇ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ．Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ　Ｐ　１　ａｎｄ　Ｐ２　ｃｏｎｆｅｒ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｔｏ　１，２５一　ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：　３０３３７—３０３５０．　［１６］　Ｂｌｕｍ　ＪＷ，Ｔｒｅｃｈｓｅｌ　Ｕ，Ｂｏｒｎ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｐｉｄｉｔｙ　ｏｆ　ｐｌａｓｍａ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　ｈｙｐｏ—　ａｎｄ　ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ　ｉｎ　ｓｔｅｅｒｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，　１９８３，１１３：５２３—５２６．　［１７］　Ｂｏｕｒｌｏｎ　ＰＭ，Ｆａｕｒｅ—Ｄｕｓｓｅｒｔ　Ａ，Ｂｉｌｌａｕｄｅｌ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅ　ｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃａｌｂｉｎｄｉｎ．Ｄ２８Ｋ　１ｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ａ　ａｎｄ　Ｂ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｐａｎｃｒｅａｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｅｃｒｅｔｉ０ｎ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｇｌｕｃａｇｏｎ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ１　ｄｅｆｔ—　ｃｉｅｎｃｙ　ａｎｄ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒ０ｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３［Ｊ］．Ｊ　Ｅｎｄｏ—　ｃｒｉｎｏｌ，１９９６，１４８：２２３—２３２．　［１８］　Ｋａｎｅｋｏ　Ｉ，Ｓａｉｎｉ　ＲＫ，Ｇｒｉｆｉｎ　ＫＰ，ｅｔ　ａ１．ＦＧＦ２３　ｇｅｎｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ：ｏｐｐｏｓｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，　２０１５，２２６：１５５，１６６．　［１９］　Ｖｅｒｌｉｎｄｅｎ　Ｌ，Ｖｅｒｓｔｕｙｆ　Ａ，Ｃｏｎｖｅｎｔｓ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　１，２５（ＯＨ）２Ｄ３　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｇｅｎｅｓ，ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１，　ｐ２１　ａｎｄ　ｐ２７　ｉｎ　ＭＣＦ一７　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ，１９９８，１４２：５７—６５．　［２０］　Ｚｈａｎｇ　Ｗ，Ｙｉ　Ｂ，Ｚｈａｎｇ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．１，２５一（ＯＨ）２Ｄ３　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｎａｌｏｇｕｅ　ＢＸＬ一６２８　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ－－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ＨＫ一２　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ　Ｍｅｄ，２０１７，１３：１９６９—１９７６．　［２１］　Ｌａｐｐｅ　ＪＭ，Ｔｒａｖｅｒｓ—Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ　Ｄ，Ｄａｖｉｅｓ　ＫＭ，ｅｔ　ａ１．　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ａｎｄ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｓｕｐｐ１ｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｒｓｋ：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｔｒｉａｌ『Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｎｕｔｒ，２００７，８５：１５８６—１５９１．　［２２］　Ｓｃｈｕｅｓｓｌｅｒ　Ｍ，Ａｓｔｅｃｋｅｒ　Ｎ，Ｈｅｒｚｉｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｓｋｉｎ　ｉｓ　ａｎ　ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ　ｏｒｇａｎ　ｉｎ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｗｏ—ｓｔｅｐ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ（３）：ＣＹＰ２７　ｉｎ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ　ｃｏｍｐｌｅｔｅｓ　ｔｈｅ　ｓｅｔ　ｏｆ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ（３）一ｈｙｄｒｏｘｙ—　ｌａｓｅｓ［Ｊ］．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２００１，６６：３９９．４０８．　［２３］　Ｘｉｅ　Ｚ，Ｂｉｋｌｅ　ＤＤ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ—　ｖｉｔａｍｉｎ—Ｄ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｂｌｏｃ—　ｋｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ　Ｃ—ｇａｍｍａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｖｅｓｔ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００１，１　１７：１２５０．１２５４．　［２４］　Ｂｉｋｌｅ　ＤＤ，Ｎｇ　Ｄ，Ｏｄａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｖｏｌｕｃｒｉｎ　ｇｅｎｅ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｉｔｓ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　１，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｖｅｓｔ　Ｄｅｒｍａｔｏ１，２００２，１１９：１１０９—１１１３．　［２５］　Ｃｈｅｎ　Ｓ，Ｌａｗ　ＣＳ，Ｇｒｉｇｓｂｙ　ＣＬ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ—　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｄｅｌｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｉｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１　１，１２４：　１８３８．１８４７．　［２６］　Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ　Ｅ，Ｌｉｕ　Ｙ，Ｈｏｌｌｉｓ　ＢＷ，ｅｔ　ａ１．２５一　ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｅｎ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，　２００８，１６８：１１７４—１１８０．　［２７］　Ｓｒｉｋｕｅａ　Ｒ，Ｚｈａｎｇ　Ｘ，Ｐａｒｋ—Ｓａｒｇｅ　ＯＫ，ｅｔ　ａ１．ＶＤＲ　ａｎｄ　ＣＹＰ２７Ｂ　１　ａｒｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　Ｃ２Ｃ　１２　ｃｅｉｌｓ　ａｎｄ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔ—　ｉｎｇ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌｅ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍｙｏｂｌａｓｔ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，　２０１２，３０３：Ｃ３９６—４０５．　［２８］　Ｂｏｙａｎ　ＢＤ，Ｄｅａｎ　ＤＤ，Ｓｙｌｖｉａ　ＶＬ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｅｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｓ　ｍｅｍ—　
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志２０１８年１月第１１卷第１期　·３３·　ＣＨＩＮ　Ｊ　ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ　ＭＩＮＥＲ　ＲＥＳ　Ｖｏ１．１１　Ｎｏ．１　Ｊａｎｕａｒｙ　１０，２０１８　ｂｒａｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　［Ｊ］　Ｃｏｎｎｅｃｔ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｒｅｓ，２００３，４４：１３０—１３５．　ｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｉｎ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｌｖｅｏｌａｒ　ｔｙｐｅ　ＩＩ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ　Ｍｅｔａｂ，２００２，７６：４６—５６．　［２９］　Ｅｔｈｉｅｒ　Ｃ．Ｇｏｕｐｉｌ　Ｄ．Ｇａｓｃｏｎ—Ｂａｒｒｅ　Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃａｌｃｉｕｍ　ａｎｄ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｎ　ｔｈｅ“ｐｒｉｍ—　［３１］Ｓａａｄｏｏｎ　Ａ，Ａｍｂａｌａｖａｎａｎ　Ｎ，Ｚｉｎｎ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｐｒｅｎａｔａｌ　ｖｅｒｓｕｓ　Ｐｏｓｔｎａｔｌ　Ｖｉａｔａｍｉｎ　Ｄ　Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｏｎ　Ｐｕｌ—　ｉｎｇ”ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ　ｆｏｒ　ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ　ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｓ，１９９１，１７：４２１—４３６．　ｍｏｎａｙ　ｒＳｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅ·　ｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２０１７，５６：３８３—３９２．　　ａ１．１Ａｌｐｈａ，２５一ｄｉ—　［３０］　Ｒｅｈａｎ　ＶＫ，Ｔｏｒｄａｙ　ＪＳ，Ｐｅｌｅｇ　Ｓ，ｅｔｈｙｄｒｏｘｙ一３－ｅｐｉ－ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３，ａ　ｎａｔｕｒａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ｏｆ　（收稿日期：２０１８－０１—０９）　１　ａｌｐｈａ，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３：ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｂｉｏ·　

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/d8d44ead28f90242a8956bec0975f46526d3a70a.html

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