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医药生物行业新冠疫苗专题研究

发布时间：2020-07-14 17:39:03 来源：文档文库

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新冠疫苗专题研究

一、投资要点

我们看好 mRNA 与重组亚单位技术的新冠疫苗，基于其较高的免疫原性及其他技术的挑战（DNA 的低转染效率、病毒载体的预存免疫、灭活的保护时长与潜在 ERD 副反应），但仍需等待临床三期的保护效力评估。我们乐观预计，候选疫苗3Q20 进入三期临床，4Q20中期揭盲，如保护效果符合监管预期，可能于 2021 年甚至更早批准上市。

基于不同地区的覆盖率，在保守、中性、乐观情形下，我们预计中国企业将覆盖 12.9 亿、21.5 亿、30.2 亿人次，如政府采购下单人份利润在 10~30 元，利润弹性将在 130~900 亿元（如单人份利润与采购量负相关，利润区间将在 300~400 亿元）。

中国疫苗研发公司包括智飞生物（300122 CH，买入，目标价 86.55-93.57 元）、沃森生物（300142 CH，未评级）、西藏药业（600211 CH，未评级）、康希诺（6185 HK，未评级）、康泰生物（300601 CH，未评级）等，疫苗产业链相关公司包括海利生物（603718 CH，未评级）、药明生物（2269 HK，未评级）、山东药玻（600529 CH ，增持，目标价40.32-42.24 元）。

二、新冠病毒

SARS-CoV2 具有较强的传染性与较高的致死率，已引发全球大流行，目前尚不确定新冠病毒未来与人类长期共存（季节性冠状病毒、2009 H1N1 病毒）、小范围局部流行（MERS）或是完全消失（SARS），哈佛大学公共卫生学院预测，除非感染者具备永久免疫力，否则新冠病毒每隔几年将流行一次。历史上流行的冠状病毒分为两大类： 1）季节性冠状病毒：HCoV-229E、HCoV-OC43 于 1960 年代被分离，HCoV-NL63、HCoV-HKU1 于 2004~05 年被分离，四种冠状病毒均为季节性流行，每年冬季高发，但较少引发下呼吸道感染； 2）大流行冠状病毒：SARS 与 MERS 于 2002、2012 年引发区域流行，SARS-CoV 与MERS-CoV 传染力较弱，在公共卫生干预措施下基本消失。

相较于 SARS 病毒与大流行流感病毒，新冠病毒的人际传播速度更快、潜伏期更长，患者发病后即有最强传染性，且大量轻症患者会因未及时检测到并加以控制而加剧传播。同时，从疾病结局来说，新冠病毒也比 2009 年流感大流行更为烈性。尽管更多引起的是轻症，导致的重症和死亡也更多偏向老年人口，但感染新冠病毒的有症状患者住院比例高于2009 年流感大流行，重症监护患者比例更是 2009 年流感大流行的 5-6 倍。

历史上引发大流行的病毒部分与人类共存、部分消失： 1）季节性冠状病毒：目前四种 HCoV 已经传播数十年，尚不清楚最初如何出现或是否替代了以前传播的病毒； 2）大流行冠状病毒：SARS 与 MERS 未在季节性呼吸系统疾病流行中固定存在； 3） 2009 年甲流病毒: 2009 年流感大流行后，新病毒（2009 H1N1）成为季节性病毒，取代先前 A 亚型，每年在流感确诊病例中均有不同程度的检出。基于季节性冠状病毒与新冠病毒的特性，哈佛大学公共卫生学院预测，除非康复者获得终生免疫力，未来疫情会出现季节性流行，康复者免疫保护周期越短、新冠病毒的季节性越强，疫情的爆发频度与强度越高。

三、新冠疫苗

由于病毒尚无特效药，且可能长存于人群并发展为季节性流行，疫苗成为全球防控的希望。得益于冠状病毒的共同特性与疫苗技术的迭代，疫苗的快速研发成为可能，mRNA/DNA/病毒载体等新型技术大放异彩，灭活/减毒活/重组亚单位等传统技术迅速跟进。

3.1、大流行期间的审批

新冠病毒具备较好的疫苗研究基础。 1）新冠病毒是目前人类已知的第七个冠状病毒，冠状病毒具有相似的结构与致病机理，即 S 蛋白（三聚体跨膜糖蛋白）识别人体 ACE2 蛋白从而感染人体。 2）病毒是最小的病原体，相较于细菌、寄生虫等简单，本身可通过灭活等路径进行制备，同时此前 MERS 疫苗的研发经验对新冠疫苗研究有帮助。 3）新技术的崛起（DNA/RNA 递送系统，病毒载体设计）使得疫苗的快速研发/快速生产成为可能。

标准审批路径：10~15 年研发，如履薄冰。疫苗的标准研发路径包括 3~5 年的临床前研究、1~2 年的临床一期、2~3 年的临床二期、3~5 年的临床三期、1~2 年的上市申请，其研发关卡在于： 1）疫苗构建：大部分病毒疫苗可通过灭活/减毒等技术完成，部分复制缓慢、致癌风险、易于变异的病毒（如 HPV、乙肝病毒、HIV 等）与结构相对复杂的细菌/寄生虫则须引入重组亚单位等技术实现疫苗构建； 2）三期临床验证：二期临床抗体水平到三期临床保护效力验证的跨越，历史上诸多在二期临床显示诱导较好抗体水平的疫苗（RSV、HIV）在三期临床中因 ADE（抗体增强反应）、VERAD（疫苗关联呼吸道疾病增强）等因素未能产生实际保护效果。大流行期间审批路径：上下协动，缩短至 1~2 年。大流行期间疫苗的研发路径包括 0.5 年的临床前研究（视病原体特性）、0.25 年的合并临床一二期、1 年的临床三期，期间药监（临床申请、上市申请沟通过程大幅前置且非常迅速）与疾控的精力将集中于疫苗研发。

3.2、四大路径

疫苗通常为基于病原体通过减毒、灭活、重组等形式制成的抗原，其通过模拟病原体，刺激人体的免疫反应，从而达到免疫效果。

3.3、产品进度

基于 MERS、RSV 等相似结构病毒的疫苗研发经验，S 蛋白成为抗原设计共识，研发单位针对包括全长 S、Prefusion-S、S1 亚基、RBD 等抗原设计疫苗。

全球企业与病毒赛跑。全球方面，已进入三期为牛津大学的 AZD1222，即将进入三期的包括科兴生物的 PiCoVacc、国药中生的两款灭活疫苗、Moderna 的 mRNA-1273、康希诺的 Ad5-nCoV。中国方面，除了上述企业，智飞生物的 RBD Dimer 已启动二期，艾博生物的 LNP-mRNA 正处于一期，四川三叶草的 Trimeric Spike 在澳洲进行一期。

四、新冠疫苗试验一览

衡量疫苗的因素包括安全性、中和抗体水平、T 细胞免疫水平、保护率等等。鉴于 1）尚无产品完成三期；2）早期疫苗评价多以免疫原性为主；3）企业抗体检测方法不一致；4）尚不确定可抵御病毒感染的中和抗体最低水平（BioNTech 康复者血清中和抗体滴度均值94，FDA 血清治疗推荐血清中和滴度超过 160 或至少超过 80），我们仅罗列不同产品的中和抗体水平，建议随着后续数据完善与三期保护效力试验作进一步判断。

Moderna，mRNA-1273，动物试验结果 1）产品设计：mRNA-1273 脂质体纳米颗粒疫苗，蛋白设计为 prefusion-spike 构象 2）免疫程序：采用单剂或两剂（间隔三周）免疫，评价不同剂量；使用小鼠测试免疫原性与保护效力（使用能结合 mACE 与 hACE 受体的 SARS-CoV-2 MA 重组病毒进行攻毒） 3）免疫原性：两剂免疫后能产生较高的结合抗体与中和抗体（假病毒），免疫反应强度随着剂量递增而增加，高剂量组诱导中和抗体滴度 GMT 均值为 819，高剂量在激活Th1 偏向的 CD4 与 CD8 T 细胞免疫更明显（IgG2a/IgG1 比值略小于 1） 4）保护效力：攻毒后，两剂 1μg 剂量组在肺部（7/7 mice）与鼻甲（6/7 mice）都未检测到病毒。另外单剂超高剂量 10μg 组能同样达到完全保护的作用康希诺生物，Ad5-nCoV，临床一期结果 1）产品设计：复制缺陷 5 型腺病毒载体，抗原设计为全长 S 蛋白 2）免疫程序：采用单剂，评价不同剂量；鉴于预存免疫影响较大，临床三期（加拿大）将采用两剂法 3）体液免疫：单剂均产生中和抗体，但滴度绝对水平一般，低预存者 GMT~30、高预存者 GMT~10，中剂量 4 倍增长比率为 37%~65%，具有进一步探索意义。 4）细胞免疫：单剂均产生细胞免疫，低预存者细胞免疫整体显著，高预存者 T 细胞响应率随着时间推移有下降趋势。 Novavax，NVX-CoV2373，动物试验结果 1）产品设计：重组蛋白纳米颗粒疫苗，抗原设计为 prefusion-S 2）免疫程序：采用单剂与两剂（小鼠间隔两周，狒狒间隔三周）评价不同剂量，加入无佐剂组评价 Matrix-M 佐剂效果 3）免疫原性：佐剂 Matrix-M 可显著提高小鼠与狒狒的中和抗体，并增强 T 细胞响应；与恢复期患者血清相比，两剂肌内免疫的狒狒特异性 IgG 抗体为其 7 倍、RBD 抗体为其 8 倍，中剂量组与高剂量组中和抗体滴度较高（>1:1000） 4）保护效力：攻毒实验中，单剂及无佐剂免疫的小鼠保护有限，含佐剂的两剂免疫保护显著，尤其高剂量含佐剂组的病毒载量明显减少，且体重变化较少 5）小鼠攻毒实验低剂量组未观察到呼吸道疾病增强（VAERD 反应）Inovio，INO-4800，动物试验结果 1）产品设计：电穿孔递送 DNA 疫苗，抗原设计为全长 S 蛋白 2）免疫程序：采用两剂与三剂，评价不同剂量 3）免疫原性：单价免疫后，小鼠与大鼠均可检测出血清特异性 IgG 抗体与中和抗体，可诱导特异性 T 细胞反应，但小鼠中和抗体滴度偏低（~100）。

五、新冠疫苗市场规模初探

我们中性预计全球政府采购对中国企业利润贡献约430 亿元（弹性区间在130~900 亿元）：1）参考免疫规划疫苗（灭活、减毒活、亚单位）、中央采购甲流（灭活）、地方采购流感/肺炎（灭活、亚单位）、海外初步协议（重组亚单位），我们预计灭活/重组亚单位新冠疫苗的单支定价在 30~60 元，mRNA/DNA 较高可能超百元；2）我们预计政府可能基于成本加成采购，单人份利润可能在 10~30 元；3）考虑到中国企业的三期临床多在发展中地区，我们预计中国生产的新冠疫苗覆盖中国 3~13 亿人次（覆盖率 20~90%）、高收入地区 0~2亿人次（覆盖率 0~20%）、中低收入地区 10~15 亿人次（覆盖率 20~30%）。

5.1、定价：采购价预计在 30~60 元

我们预计灭活/亚单位新冠疫苗的单支定价在 30~60 元，mRNA/DNA 较高可能超百元： 1）中央采购参考 25~35 元：中国免疫规划疫苗定价在 3~35 元，其中工艺成本相对较高的疫苗如脊灰灭活苗、甲肝灭活苗、麻腮风三联苗定价在 25~35 元每支。 2）甲流采购参考 20~22 元：2009 年甲流疫苗政府采购价在 20~22 元每支。 3）地方采购参考 24~88 元：2019 年北京政府与成都政府采购流感/肺炎多糖苗等用以老人接种，其十万量级的采购量对应 24~88 元每支，考虑到地方政府采购量偏小，我们预计该值反映定价上限。 4）海外采购参考 10 美金：GSK 与 Sanofi 计划向英国政府提供疫苗，交易价值约 5 亿英镑、供货量计划 6000 万剂，折合单支约 10 美金，我们预计该值反映定价上限。 5） mRNA/DNA 稍高：考虑到尚无产品上市，且 mRNA/DNA 疫苗量产成本较高，我们预计核酸疫苗定价将整体高于灭活疫苗，可能超百元。

5.2、销量：全球政府采购量预计 13~30 亿人次

2020 年 6 月 26 日WHO 更新 COVAX，就新冠疫苗的全球供应计划作出布局。 1）明确疫苗优先人群，占全球人口 20~25%：i）医疗卫生系统中的工作人员（占全球人口约 1%）；ii）65 岁以上的成年人（占全球人口约 8%）；iii）其它患有基础疾病（包括高血压、糖尿病等）的高风险成人（占全球人口约 15%）。 2） 2021 年末全球疫苗供应将达 20 亿剂，其中向低/中收入地区供应超 10 亿剂。中国新冠疫苗企业：中国 3~13 亿人次、高收入地区 0~2 亿人次、中低收入地区 10~15亿人次的市场机遇。 1）中国政府大概率采购本土企业，至少对老年人、卫生人员实行全覆盖、并覆盖 50%的慢性疾病患者，我们预计中国政府最低采购量在 3 亿人次（覆盖率 20%），如参考欧美对阿斯利康的采购协议，我们预计中国政府最高采购量在13 亿人次（覆盖率90%）； 2）高收入地区大概率采购阿斯利康、赛诺菲/GSK、Moderna、Novavax 等企业产品，中国企业的覆盖率预计在 0~20%； 3）中低收入地区将采购中国企业产品（海外临床验证），按WHO 优先供应计划，我们预计中低收入地区政府采购量可能在 10~15 亿人次（覆盖率 20~30%）。

5.3、估值：临床二期产品市值弹性在 300~1300 亿元

截至 7 月 1 日，新冠疫苗的研发企业市值今年出现 300~1300 亿元的上浮，其中 Moderna市值上涨约1300 亿人民币，BioNTech 市值上涨约500 亿人民币（其商业化权利交予Pfizer与复星医药），康希诺、Novavax、Inovio 市值上涨约 300 亿人民币。

附录：mRNA 疫苗 mRNA 疫苗目前全球尚无产品上市，临床研究集中于肿瘤（黑色素瘤、前列腺癌等）与传染病（HIV、RSV 等）。

由于 mRNA 较易在人体内降解，企业的递送系统成为核心技术，目前较为成熟的递送系统包括脂质体纳米颗粒（LNP）、阳离子脂质体（LPX）等，海外知名企业 Moderna、CureVac、BioNTech 等，国内企业包括艾博生物、斯维生物等。面面观 mRNA 疫苗由编码特异性抗原的 mRNA 链组成，其进入人体细胞后，人体细胞就会利用遗传信息翻译产生抗原，从而达到免疫效果。

mRNA 疫苗分为两大类： 1）非复制型 mRNA：最简单 RNA 疫苗，直接递送至人体后在细胞质中产生抗原。 2）自扩增型 mRNA：病原体的 mRNA 链与其他 RNA 链组装在一起，以确保疫苗进入细胞可自我扩张，其优势在于可通过更低剂量给药产生更多抗原、增强免疫原性，劣势在于载体可能加剧炎症反应。

mRNA 疫苗递送载体主要包括鱼精蛋白、阳离子纳米乳液、阳离子脂质胆固醇 PEG 纳米颗粒等，其中脂质体纳米粒（LNP）是目前主流的递送载体。 mRNA 疫苗的给药方式将影响 mRNA 疫苗在体内的代谢及目的抗原蛋白翻译的效率，常见方式包括静脉/肌肉/皮下/皮内注射，不同给药途径对诱导蛋白表达、给药频率及副作用强度具有重要影响，一般肌注与皮内注射相对于静脉注射可更持久表达。mRNA 疫苗临床研究集中在肿瘤与 HIV。mRNA 疫苗可表达肿瘤相关抗原，激活细胞介导的特异性免疫反应，如典型的 T 淋巴细胞应答，清除或抑制肿瘤细胞，近年临床研究集中在黑色素瘤、前列腺癌等恶性肿瘤，此外也针对 HIV、CMV 等传染病。

有何优势？ 1）相对安全 a) mRNA 疫苗并不由病原体制成，本身无传染性； b) 相对于 DNA 疫苗，mRNA 不会整合至宿主基因组，无插入诱变风险； c) 抗原合成后 mRNA 可自行降解； 2）快速生产 a) 无须鸡胚或细胞培育； b) 相较于重组蛋白、病毒载体等疫苗，生产速度更快、产能易于扩张。有何挑战？ 1）潜在副作用 a) 疫苗中的 mRNA 链可能引起免疫副反应，为了最小化副反应，一般将 mRNA 疫苗序列设计为模拟哺乳动物细胞产生的序列。 2）递送系统 a) 游离 RNA 在人体内会迅速分解，因此须寻找合适的载体、将 RNA 链包装为大分子（颗粒/脂质体），便于稳定递送。全球领军者：Moderna（MRNA.O） Moderna 2010 年成立于美国麻省剑桥，其管理层汇聚了生物细分领域的顶尖学者与 MNC十余年运营经验的高管，公司专注于 mRNA 的研发，已与默沙东、阿斯利康等建立合作关系。研发管线上，巨细胞病毒（CMV）疫苗进度领先、正处于临床二期，此外广泛布局RSV、PIV3、hMPV 等传染病与肿瘤治疗。

附录：DNA 疫苗 DNA 疫苗目前全球尚无产品上市，临床研究集中于肿瘤（前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌等）与传染病（HIV、流感、肝炎等）。由于 pDNA 较易在人体内降解，企业的递送系统成为核心技术，目前较为成熟的递送系统为电穿孔，海外知名企业 Inovio，国内企业为艾棣维欣。面面观 DNA 疫苗系外源基因克隆至真核表达载体而成的重组质粒，可直接注入人体，利用树突状细胞MHC I 与MHC II 产生抗原，从而诱导细胞免疫与体液免疫。尽管DNA 疫苗自2005年以来就被许可用于兽用疫苗，但由于转染效率低，在人类临床试验中表现不佳，随着新型佐剂系统（例如纳米颗粒）的研发，DNA 疫苗技术逐步应用于人用疫苗。

DNA 疫苗的给药途径与递送系统相关，为了提高转染效率，往往应用脂质体等载体，同时通过微针、电穿孔等形式递送至细胞核内，静脉注射、口服、皮肤使用、肌肉注射是常见的给药途径。 DNA 疫苗应用集中于 HIV、肿瘤、流感、肝炎等疾病。与 mRNA 疫苗类似，DNA 疫苗广泛研究于肿瘤治疗，包括前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌等癌种，同时也在 HIV、流感等未充分满足防控需求的传染病上也有临床布局。

有何优势？ 1）相对安全：DNA 疫苗并不由病原体制成，本身无传染性； 2）用于肿瘤：肿瘤抗原只能被识别为人类与癌症基因组的 DNA 序列，DNA 疫苗可用于针对肿瘤抗原的制备； 3）快速生产：1）相较于重组蛋白、病毒载体等疫苗，DNA 疫苗生产速度更快、产能易于扩张；2）DNA 疫苗在室温下稳定，易于运输。有何挑战？ 1）潜在安全风险：DNA 可能整合基因组，甚至激活致癌基因，目前研究中尚无该风险，但须长期跟踪； 2）递送系统：裸 DNA 疫苗的转染效率较低，导致免疫原性偏低，须寻找各种递送系统或佐剂系统防止 DNA 降解。全球领军者：Inovio（INO.O） Inovio 位于美国圣地亚哥，专注于 DNA 研发，其核心技术包括 SynCON®技术（重组质粒平台）与 CELLECTRA®设备（注射 DNA 专利设备）。研发管线中，公司针对 HPV 相关病变的 DNA 疫苗处于临床三期，其余布局 HIV、埃博拉等传染病与肿瘤治疗。进度最快：HPV 感染病治疗性疫苗。公司针对 HPV 感染病的 DNA 疫苗处于临床三期，其临床 2b 期取得良好结果，在分期降低与病毒清除上，试验组相比于对照组显示显著改善。由于全球 HPV 疫苗普种，HPV 感染病患者有下降趋势，我们预计其商业化价值有限。附录：病毒载体疫苗病毒载体疫苗系用病毒载体搭载目标病毒的 DNA 在人类细胞中表达，从而诱导免疫反应。常用载体为腺病毒与改良型痘苗安卡拉株，用于埃博拉、MERS、HIV、RSV 等传染病。优化载体是企业的核心技术，须探索具有插入容量大、高免疫原性、高滴度表达、预存免疫低等特征的载体。海外知名企业牛津大学、Themis、Janssen 等，国内企业为康希诺。面面观病毒载体疫苗使用活病毒将 DNA 携带到人类细胞中。病毒中包含的 DNA 编码抗原，该抗原一旦在受感染的人类细胞中表达，就会引发免疫反应。病毒载体疫苗结合了 DNA 疫苗与减毒活疫苗的优点： 1）病毒载体疫苗将 DNA 携带到宿主细胞中以生产抗原蛋白，可以定制抗原蛋白以刺激一系列免疫反应，包括体液免疫与细胞免疫； 2）病毒载体疫苗具有积极侵入宿主细胞并复制的潜力（类似于减毒活疫苗），其特性类似于佐剂，可进一步激活免疫系统。

病毒载体疫苗的特性取决于其病毒载体，不同载体具备不同特点。 1）病毒载体通常选择经过基因工程改造以减少或消除致病性的病毒，大多数为复制缺陷型（如复制缺陷腺病毒、牛痘病毒等），少数为可复制型（如麻疹病毒、慢病毒等）。 2）牛痘病毒（MVA）与腺病毒（Ad）是广泛应用的病毒载体，其优势在于高滴度表达，麻疹病毒（MV）亦是常见病毒载体，其优势在于无基因组整合风险与插入容量较大。

病毒载体疫苗机理即为自然感染，因此常见的疫苗给药途径即可适用于疫苗，包括肌肉注射、皮下注射等，无须如核酸疫苗一样专设递送系统。

研发概览全球上市 4 款病毒载体疫苗，均为埃博拉疫苗。已上市产品中仅 Merck 与 Janssen 产品通过临床三期、在欧美上市，康希诺产品仅完成临床二期、通过动物攻毒试验 2017 年中国上市，俄罗斯 Gamaleya 研究所产品在几内亚三期进行中、2015 年俄罗斯应急上市。

目前临床研究最常应用的病毒载体为腺病毒（Ad）与改良型痘苗病毒安卡拉株（MVA），广泛应用于埃博拉、MERS、HIV、RSV 等传染病。

rVSV-ZEBOV 在临床三期中显示良好保护效力。Merck临床三期采用“环形接种（Clusters）”策略，即将确认病例的密切接触群体封闭管理，观察其发病人数。临床三期试验共纳入 90个环形、7651 人，试验组在潜伏期后发病人数不再上升（潜伏期内确诊类似于偶合反应），而对照组的发病人数持续上升，结果显示疫苗对埃博拉病毒具有显著保护效力。