乙酰唑胺药物中间体的合成研究

乙酰唑胺药物中间体的合成研究

谢建伟;许建帼;徐天有

【摘 要】分析了国内外乙酰唑胺的应用及前景,合成了乙酰唑胺的医药中间体 2-氨基- 5-巯基- 1,3,4-噻二唑及 2-乙酰氨基- 5-巯基- 1,3,4-噻二唑,并优化了合成工艺条件,适宜于工业化生产.

【期刊名称】《化工生产与技术》

【年(卷),期】2004(011)006

【总页数】3页(P17-19)

【关键词】药物化学 工艺改进 1,3,4-噻二唑 AMT AMTD

【作 者】谢建伟;许建帼;徐天有

【作者单位】衢州学院(筹)浙江衢州,324006;衢州学院(筹)浙江衢州,324006;衢州学院(筹)浙江衢州,324006

【正文语种】中 文

【中图分类】工业技术

2004年第 II 卷第 6 期化工生产与技术 ChemicalProductionandTechnology． 1

7 ． P“一一一一～一’“’{研究专论 j k一一一一一一一乙 酰 唑 胺 药物 中 间体 的合成 研 究谢建伟许建帼徐天有（ 衢州学院 （ 筹） ，浙江衢州 324006 ）摘要分析 了国 内外 乙酰唑胺的应 用及前景 ， 合成 了 乙酰唑胺的 医 药中间体 2- 氨基 一 5-巯基 -l ， 3 ， 4- 噻二唑及 2 一 乙 酰氨基 -5- 巯基 -1 ， 3， 4- 噻二唑 ， 并优化 了合成工艺条件 ，适宜 于工业化生产。关键词药物化 学工 艺改进 l ， 3 ， 4- 噻二唑AMT AMTD乙酰唑胺 由 Willer等首先合成 ，为弱效利尿剂 ， 也曾一度用于心源性水肿和青光眼的治疗。 有文献 报道 了其传统制法…。近年来的研究发现 ， 乙酰唑胺对碳酸酐酶有广谱抑制作用 ， 可改善生化代谢紊乱 ，目前临床应用 已拓宽到催眠呼吸暂停综合症 、 老年性痴呆 、 角膜营养不 良水肿 、 顽 固性呃逆等疾 病的治疗【 五纠鉴于乙酰唑胺的临床新发现 ，我们对其关键中间体的合成工艺进行了研究 ， 并寻求一种较为经济的有工业化意义的合成方法 。 中间体 2- 氨基 -5-巯基 -1 ， 3， 4- 噻二唑 (AMT) 除了用于合成乙酰唑胺外 ， 目前还用于合成超氧化 歧化酶 (SOD) 、 液晶材料 、新型染料及用于古青铜文 物的缓蚀保护剂等 ，应用 日趋深入I“61。 其传统制备 工艺是联二脲用浓盐酸环化 ， 由于存在相 当量的 2 ，二氨基 -l ， 3 ， 4- 噻二唑副产物 ，收率较低I1.7]后来 的工艺用氨基硫脲和二硫化碳作为原料在水 介质中反应 ， 需要用高压釜 ， 升温至 140C 反应 ， 密 闭的条件使反应 中放 出的硫化氢进一步生成 了 2 ，5-二巯基 -1 ， 3， 4- 噻二唑副产物 ，收率降低…。 采 用氨基硫脲与碱金属黄原酸盐来合成 ， 亦存在收率不高的问题【 9 】本研究通过氨基硫脲和二硫化碳在选择有效 的溶剂中反应来提高收率。 试验结果表明 ， 采用氨 基 硫脲 和 二 硫 化 碳 在 二 甲基 甲 酰胺 介 质 下 合成AMT，收率较高 （ 一 840/0 ） 。 2- 乙酰氨基 -5- 巯基 -l ， 3 ， 4-噻二唑 (AMTD) 的合成采用 AMT 在质子酸多聚磷酸催化剂的作用下， 用冰醋酸作为酰化剂 进行酰基化反应制得 。 冰醋酸的是理想的酰化剂 ， 价格相对较低 ， 收率高 ( 。 96.30/0) 。 经改进的合成 2002年浙江省教育厅科研计划项 目。 收稿 日期 ：2004- 06 -17路线适宜于规模化生产。 1 实验部分1.1 主要仪器与试剂 X4显微熔点仪 ， 温度计 （ 未校正 ） ， EF-I 型紫外分析仪。除氨基硫脲 自供外 ， 其他所用试剂均 为 CP 级或 AR 级。1.2 反应机理1.2.1 制备AMT S DMF H2NJ-NH-NH2+CS2-+ HzN-NS 此反应的机理可这样表述。 NH-NH NHzCSNHNH2+ CSz —， Il —，NH:C CSSH ＼ SHNH-NH N-N 110 II NH:C—， HzN-CC-SH ＼夕‘ 5 ＼ ／； SH+H2S 1.2.2制备 AMTDN-NO H2N K~~S:CH3'OOH~ H3 从 N — UsH+H:o ssHS该反应属 N 的酰基化反应 ， 是在胺类化合物中 的氮原子上引入酰基 ， 制备酰胺的过程。 其反应历 ChemicalProductionandTechnology．17 P“一一一一～一’“’ {研究专论j巯基 -l ， 3 ， 4- 噻二唑及 2 一 乙 酰氨基 -5- 巯基 -1 ， 3， 4- 噻二唑 ， 并优化 了合成工 l34-噻二唑 AMT乙酰唑胺 由 Willer等首先合成 ，为弱效利尿剂 ，也曾一度用于心源性水肿和青光眼的治疗。 有文献报道 了其传统制法…目前临床应用 已拓宽到催眠呼吸暂停综合症 、老年性痴呆 、 角膜营养不 良水肿 、 顽 固性呃逆等疾病的治疗【 五纠较为经济的有工业化意义的合成方法 。中间体 2- 氨基 -5-巯基 -1 ， 3， 4- 噻二唑 (AMT)除了用于合成乙酰唑胺外 ， 目前还用于合成超氧化歧化酶 (SOD) 、 液晶材料 、新型染料及用于古青铜文物的缓蚀保护剂等 ，应用 日趋深入I“61其传统制备工艺是联二脲用浓盐酸环化 ， 由于存在相 当量的 2 ，后来 的工艺用氨基硫脲和二硫化碳作为原料在水介质中反应 ， 需要用高压釜 ， 升温至 140C 反应 ， 密闭的条件使反应 中放 出的硫化氢进一步生成 了 2 ，采用氨基硫脲与碱金属黄原酸盐来合成 ， 亦存在收率本研究通过氨基硫脲和二硫化碳在选择有效的溶剂中反应来提高收率。 试验结果表明 ， 采用氨基 硫脲 和 二 硫 化 碳 在 二 甲基 甲 酰胺 介 质 下 合成收率较高 （ 一 840/0 ） 。 2- 乙酰氨基 -5- 巯基酸多聚磷酸催化剂的作用下， 用冰醋酸作为酰化剂进行酰基化反应制得 。 冰醋酸的是理想的酰化剂 ，价格相对较低 ， 收率高 ( 。 96.30/0) 。 经改进的合成年浙江省教育厅科研计划项 目。收稿 日期 ：2004- 06 -17 1实验部分 1.1主要仪器与试剂显微熔点仪 ， 温度计 （ 未校正 ） ， EF-I 型紫或AR级。 1.2反应机理 1.2.1制备AMT H2NJ-NH-NH2+CS2-+ Hz此反应的机理可这样表述。 I—， CSSH＼SH 0HzN -C C- SH＼夕‘5＼ ／ +H2S制备 AMTD O H3从N—UsH+H:o s sH该反应属 N 的酰基化反应 ， 是在胺类化合物中的氮原子上引入酰基 ， 制备酰胺的过程。 其反应历· 1

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