药物合成与制药工艺

药物合成与制药工艺

课 程 设 计

指导老师：

☆ 药物化学： 李家明

☆ 制药工艺学： 李传润

设计名称： 罗美昔布的合成工艺流程设计

设计时间： 2012.3.1-2012.5.12

班 级： 09 制药工程

小组成员： 边术梓 （09313001）

蔡华代 （09313002）

陈 捷 （09313003）

课 程 设 计 说 明 书 目 录

一．前言…………………………………………………………-3-

（一）基本介绍………………………………………………--

（二）相关信息………………………………………………--

（三）药理学作用……………………………………………--

二．部分GMP要求…………………………………………………--

三．设计资料……………………………………………………--

四．工艺路线选择………………………………………………--

五．制法及流程说明……………………………………………--

六．物料衡算……………………………………………………--

（一）物料衡算基准………………………………………--

（二）物料衡算过程………………………………………--

（三）物料平衡表………………………………………………--

（四）原料消耗定额……………………………………………--

（五）物料衡算图………………………………………………--

七．能量衡算……………………………………………………--

（一）设备的热量衡算………………………………………--

（二）加热剂、冷却剂、压缩空气的计算……………………--

（三）设备选型………………………………………………--

（四）设备流程图…………………………………………--

八．总结…………………………………………………………--

九．参考文献…………………………………………………………--

一、前言

（一）基本介绍

名称：罗美昔布

化学名：2- [（2-氯-6-氟苯基）氨基]-5-甲基苯乙酸

英文名: lumiracoxib

分子式：C15H13ClFNO2

分子量：293.73。mp139-141℃

（二）相关信息

由诺华公司研发的新型高选择性环氧化酶-2 (COX-2）抑制剂罗美昔布(lumiracoxib,1)化学名为2- [（2-氯-6-氟苯基）氨基]-5-甲基苯乙酸，

商品名Prexige。本品系第二代非甾体抗炎药，临床主治骨关节炎、类风湿性关节炎等。于2005年在巴西成功上市 。

（三）药理学作用

。本药属非甾体类抗炎药。非甾体类抗炎药可不同程度地抑制环氧化酶的两个亚型(环氧化酶-1型和环氧化酶-2型)。抑制环氧化酶-1的药物可引起胃肠道和肾脏的不良反应，其抗血小板活性也与该酶的抑制有关。相反，抑制环氧化酶-2的药物主要产生抗炎和止痛作用，其止痛/抗炎作用与传统非甾体类抗炎药相似，但不良反应的发生率降低。本药为特异性环氧化酶-2型(COX-2)抑制药，故有止痛/抗炎作用，而胃肠道不良反应发生率较少。作用机制与塞利西卜相同。每天给予本品12.5mg或25mg。其疗效可与布洛芬800mg，每天3次或双氯芬酸50mg，每天3次相比。

二、部分GMP要求

GMP附录对药品生产厂房的洁净级别及要求作了明确规定。对空气净化系统等设施也有详细的规定。其中对非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别要求详见下表：

GMP附录同时对洁净室 （区） 的管理做了下列要求。

1. 洁净室 （区） 内人员数量应严格控制。其工作人员 （包括维修、 辅助人员） 应定期进行卫生和微生物学基础知识、 洁净作业等方面的培训及考核； 对进入洁净室 （区） 的临时外来人员应进行指导和监督。

2. 洁净室 （区） 与非洁净室 （区） 之间必须设置缓冲设施， 人、 物流走向合理。

3. 100级洁净室 （区） 内不得设置地漏， 操作人员不应裸手操作， 当不可避免时， 手部应及时消毒。

4. 10000级洁净室 （区） 使用的传输设备不得穿越较低级别区域。

5. 100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室 （区） 内洗涤、干燥、 整理，必要时应按要求灭菌。

6. 洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。

7. 洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。

8. 洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状态。

9. 洁净室（区）的净化空气如何循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

10. 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并做记录。

三、设计资料

1、产品设计简介：

（1）产量及生产时间：年产30吨（一年300天，每天24小时）；

（2）原料工艺要求：选择最佳工艺流程，符合GMP质量标准。

2、产品设计要求：

（1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；

（2）需要的原辅材料少而易得，量足；

（3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；

（4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；

（5）设备要求不苛刻；

（6）三废少，易于治理；

（7）操作简便，经分离易于达到药用标准；

（8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。

四、工艺路线选择

罗美昔布的合成方法有多种·但是这些合成路线大多都比较长，反应比较繁琐而且产率也比较低，经过比较我们挑选出了两条相对简便，产率比较高的合成工艺路线。

第一条合成路线：江苏省药物研究所的张爱华，山东泰安制药厂的朱天卫，中国药科大学的郭敏等几位研究人员对罗美昔布的合成工艺路线进行了改进，用对甲苯胺为起始原料进行合成，路线如下：

1可用以下方法制得 s】：(1)2一碘一5一甲基苯甲酸经还原、溴化、氰化、水解、氯化、缩合、水解等反应制得，原料价昂，反应中用到硼烷、氰化钠等，总收率较低；(2)对甲氧基甲苯经还原、缩合、重

排、酰化、付一克反应、水解等6步反应得到，反应中用到金属钠及液氨等，且中间体1一(2一氯一6一氟苯基)一5一甲基二氢吲哚一2一酮已申请中国专~lJ[61。本研究参考文献[7]，对后法进行了改进。用对甲苯胺(2)经酰化、缩合、Smiles重排和水解得到N-(2一氯一6一氟苯基)对甲苯胺(4),4再经酰化反应、闭环、还原和水解等反应制得1，缩合、Smiles重排及水解3步反应“一锅”进行，后处理简化， 改进后的1总收率接近40％。

第二条合成路线:广东药学院的马玉卓，广州中医药大学的邓发亮，刘鹰祥的几位研究人员给出了几条合成罗美昔布的路线，我们选择了其中的一条，如下：第一条合成路线用4-甲基苯甲醚经Brich反应得到烯醇醚，烯醇醚在四氯化钛催化下与2-氯-6-氟苯胺缩合得到亚胺，亚胺脱氢后得到2-氯-6-氟-N-（4-甲基苯基）苯胺（4）,4与乙酰氯反应生成（5），5经Fridel-crafts烷基化环合得到吲哚类化合物6，在碱性条件下水解开环得到罗美昔布。路线如下：

第三条合成路线：广东药学院的马玉卓，广州中医药大学的邓发亮，刘鹰祥的几位研究人员给出了几条合成罗美昔布的路线，我们选择了其中的另一条，如下

用对甲环己酮与乙醛酸乙酯在吗啉和对甲苯磺酸的作用下缩合得到稳定的[5-甲基-2-（吗啉-4-基）环己烯-3-亚基]乙酸乙酯（2），2在酸性条件下水解得到（3），3与2-氯-6-氟苯胺缩合得到（4），4在Pd/C或碘催化下脱氢生成吲哚类化合物（5），5再经碱性水解生成罗美昔布，路线如下

第四条合成路线：从罗美昔布的分子结构上分析，其合成过程中有两个关键点需要解决，一是化合物二芳基胺结构的构建，二是苯环上氨基邻位羧甲基的引入。对于后者，文献中采用内酰胺中间体合成方法，很好地解决了羧甲基的引入问题，而对于前者的解决方案则有多种选择，但在减轻污染，简化生产条件，降低生产成本等方面还值得探讨。

Klarpas等对传统的Ullmann-Coldberg反应进行了改革与优化，找到了一个反应条件温和，操作简便，效率较高的形成C-N键的卤代芳烃胺基化方法，适用于罗美昔布的合成：笔者根据文献提供的方法，直接使用市售的对碘甲苯（2）和2-氯-6-氟乙酰苯胺（3）为原料，以碘化亚铜为催化剂，N、N＇-二甲基乙二胺为配体和磷酸钠为酸吸收剂，经缩合反应生成的N-（2-氯-6-氟苯基）乙酰胺(4) 不经分离纯化，直接水解，高产率制备出罗美昔布重要中间体N-(2-氯-6-氟苯基)对甲苯胺（5），与此合成的罗美昔布质量可靠，改进后的罗美昔布合成路线如下：

对上述的四种合成路线进行综合分析，第四种合成路线，原料相对较易得，

后处理方便，收率较高，反应仅需要8小时即可，比上述几种方法反应温度低且时间短，第一步反应生成的中间体4无需进行分离纯化，直接水解，符合现代绿色化学“一锅煮”的要求，催化剂碘化亚铜在溶剂中的溶解度小，在配体的作用下，也只有部分溶解，反应结束后过滤出的碘化亚铜也可以重复使用，此方法的合成研究为罗美昔布的合成找到了一个收率提高(总收率达45.5%)，操作简化和污染减少的新方法，所以我们选择第四条路线作为我们的合成设计。

五、制法及流程说明

1 N-(2-氯-6-氟苯基)对甲苯烷（5）的制备。

在干燥的反应罐中通入氩气排空，加入对碘甲苯（2），2-氯-6-氟乙酰苯胺（3），加入碘化亚铜，磷酸钾和N,N＇-二甲基乙二胺及1,4-二氧六烷，然后加热，用薄层检测至对碘甲苯基本消失（约8个小时后），停止加热，冷却抽滤，用溶剂洗涤滤渣，绿野重新置入到提取罐中蒸发浓缩，回收溶剂，向反应罐中加入异丙醇和50%的氢氧化钠水溶液与残留液混合，加热回流并不断加入上述碱溶液，保持PH为11~12，直到PH值不再发生变化，继续回流20分钟，稍作冷却，趁热将内容物倒入适量冰水中，待冰完全融化时，分出上层有几层，上层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，旋转减压蒸发，回收溶剂得红棕色油状物（5）。

1,2-氯-N-（2-氯-6-氟苯基）-N-（4-甲基苯基）乙酰胺（6）的制备：

将（5）和甲苯加入到反应罐中，在搅拌下，滴加氯乙酰氯，滴完后升高温度至回流，将回流改为减压装置，蒸出甲苯，残留物中加入甲苯和异丙醇的混合物，加热回流1小时后，减压蒸出溶剂，加入石油醚搅拌10分钟，用冰水浴冷却，使固体析出完全，抽滤滤饼用石油醚洗涤，抽干，得到白色固体（6）。

3,1-（2-氯-6-氟苯基）-5-甲基-2,3-二氢吲哚-2-酮(7)的制备。

将（6）和研细的三氯化铝加入到反应罐中，通入氮气，油浴升温至150℃，使其熔化，在搅拌下反应4小时，停止加热，移去油浴 冷却至80℃左右，通过冷凝管加入甲苯，加入温水继续搅拌，当温度下降达40℃以下时，移至分液漏斗，静置分层，取上层有机相，水层用甲苯萃取，合并有机相，依次用1mol/l碳酸钠水溶液和水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，旋转蒸发回收溶剂，残余物用冷异丙醇洗涤，真空干燥，得红色固体（7）。

4，罗美昔布（1）的制备。

将（7），95%乙醇，40%氢氧化钠溶液加入到反应罐中，搅拌，加热回流3小时，冷却至40℃时左右，加入17%的盐酸调PH至3~4.此时有大量的固体析出，继续冷却使固体析出完全，抽滤，滤饼用冷水洗涤，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到白色固体（1）。工艺流程图如下所示：

六、物料衡算

（一）物料衡算基准

根据市场供需要求，考虑中国市场的销量占世界销量的比重约（20%），将本次设计的年生产能力（占世界年销量的1%—10%）定为年产30吨罗美昔布。其年工作日为300天/年，则昼夜生产能力为30吨/300=0.1吨=100千克/昼夜（纯度100%记）。

由中试实验可知合成一批目标物所需要的操作时间（反应时间、加料时间、冷却时间、清洗时间等总和）为48小时。

年生产批数（批）

车间总收率为：

Y=Y1*Y2*Y3*Y4*Y5

=84%*86.4%*83.5%*75%=45.46%

（二）物料衡算过程

C16H14FClNO HCl NaOH C15H13FClNO2

分子量 305.5 36.5 40 292.5

质量 x1 x2 x3 100

C16H14FClNO的投料量：x1==139.25kg

HCl的投料量：x2==16.64kg

折合成17%的HCl =97.87kg

NaOH的投料量： x3==18.23kg

折合成40%的NaOH =45.58kg

C15H14FClNO AlCl3 C16H14FClNO

分子量 275.5 133.5 305.5

质量 x4 x5 139.25

C15H14FClNO的投料量 x4==150.39kg

AlCl3的投料量 x5==72.88kg

C13H11NFCl ClCH2COCl C15H14FClNO

分子量 234.5 113 275.5

质量 x6 x7 150.39

C13H11NFCl的投料量 x6==200.01kg

ClCH2COCl的投料量 x7==71.39kg

C15H13NFClO KOH C13H11NFCl

分子量 276.5 56 234.5

质量 x8 x9 200.01

C15H13NFClO投料量 x8= =280.75kg

KOH的投料量 x9==56.86kg

折合成50%KOH =113.72kg

C7H7I C8H7FOCl CH3NHCH2CH2NHCH3 C15H13NFClO

分子量 219 172.5 88 276.5

质量 x10 x11 x12 280.75

C7H7I的投料量 x10==264.72kg

C8H7FOCl投料量 x11=208.51kg

CH3NHCH2CH2NHCH3投料量 x12==106.37kg

（三）物料平衡表（以每昼夜计）

输入（进料）见表3-a，输出（出料）见表3-b，故进料=出料。

表3-a 输入物料

表3-b 输出物料

（四）原料消耗定额

综合工序原料消耗定额（kg）见表4。

表4 综合工序原料消耗定额

（五）物料衡算图

物料衡算图如图5所示。

去分离步骤

七、能量衡算

能量衡算的理论基础是能量守恒定律，即操引进操作的能量等于操作后输出的能量。

（一）设备的热量衡算

对于任何设备，

其热量平衡公式可用下式表示：

式中：

热量衡算的目的就是为了求取,下面先对各项热量进行求算：

选择从N-(2-氯-6-氟苯基) 对甲苯胺到2-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-甲基苯基) 乙酰胺这一步做能量衡算

1. 和的计算

(1) N-(2-氯-6-氟苯基) 对甲苯胺的热容用KOPPS法则估算：

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/2c4c50b9f121dd36a32d826a.html