HIV-1蛋白酶抑制剂的研究新进展
发布时间：2023-09-04 08:35:13 来源：文档文库
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HIV-1蛋白酶抑制剂的研究新进展
人免疫缺陷病毒（HIV）是引起全球艾滋病（AIDS）流行的病原。通过对HIV—1动力学及AIDS致病机制的研究发现，HIV—1逆转录酶（Rcversetranscriptase，RT）、蛋白酶（Protease，PR）和整合酶（Intergrase，IN）是HIV—1基因组在复制过程中的3个关键酶。因此，近10年来抗HIV／AIDS药物的研制主要是针对抑制上述关键酶进行的。
HIV-1编码的天冬氨酸蛋白酶是HIV—1基因组复制的关键酶之—，也是研究抗HIV／AIDS药物的一个靶酶。HIV—1编码的天冬氨酸蛋白酶对于gag和gag—pol多聚蛋内的翻译加工、形成病毒核心的结构蛋白（P17，P24，p9和P7）以及其他基本的酶类如RT和IN本身都是必需的。HIV—1蛋白酶抑制剂（PI）主要是作用于病毒蛋白酶，抑制HIVPR的活性，HIV在被感染的细胞中就会产生不成熟的不具感染性的病毒颗粒，从而达到使病毒不能正常装配，抑制HIV的目的。HIV—1的蛋白前体在蛋白酶催化下，加工成为成熟蛋白，而PI可阻止前体蛋白酶的裂解，导致无感染病毒颗粒的堆积，达到抗病毒的效果。由于PI的抗病毒作用位点不同于抗逆转录酶药物，因此，PI与此类药物联合应用时，抗病毒效力明显增强。HIVPI的主要设计原理为3大类：①以HIV—1PR切割HIV前体蛋白质上的位点序列为蓝本，设计并合成一系列个别位点突变的拟肽分子，即拟肽类HIV—1PI，它们能与HIVPR结合，但不被水解，从而产生竞争性抑制作用，目前临床上应用的多为此类药物。②通过深入细致研究HIV—1PR本身、底物或其抑制物的结构，借助晶体结构数据和计算机分子图形学的辅助药物设计，设计出拟耽类PI，从而产生非竞争性抑制作用，目前这类化合物大多已遭淘汰而停止开发。另外，根据HIVPR具有C2对称轴，设计能阻止二聚化或二聚体解聚的二聚化抑制剂、环脲抑制剂、对称性抑制剂。
根据蛋白酶的晶体结构，人们设计并合成一系列拟肽类PI。药效—构象研究表明，这.
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类化合物主要以氢键方式分别与蛋白酶的Asp25，Gly27和Asp29等残基相互作用，与蛋白酶活性口袋中的氨基酸残基形成立体相互作用，从而达到抑制蛋白酶活性的目的。此类药物也会引起一些不良反应，如腹泻、转氨酶升高、血脂增高等。另外，用药不当会产生交叉耐药性。
1肽类HIV—1PI
HIV—1逆转录酶抑制剂是获准用于AIDS治疗的首类药物，但由于此类药物的不良反应和耐药性问题的出现，使临床应用受到了一定的限制。因此，人们开始转向HIV—1PI的研究。目前已获准上市的拟肽类HIV—1PI有沙奎那韦（saquinavir）、利托那韦（ritonavir）、奈非那韦（nelfinavir）、茚地那韦（indinavir）、安普那韦（amprenavir）和洛匹那韦（lopinavir）等多个品种；它们都是基于受体／结构（receptor／structure—based），通过对HIV—1PR切割HIV前体蛋白质上的活性位点序列为蓝本设计开发的。HIVgag和gag—pol基因产物中至少存在7个裂
1．1上市的HIV—1PI分析这几个已上市的HIV—1PI可发现：①其生物利用度均不高：利托那韦为78％，安普那韦为70％，茚地那韦为60％，奈非那韦为43％，沙奎那韦则更低，只有
