南京中医药大学药学院
毕业设计（论文）开题报告
课 题 名 称：加味芍甘颗粒的制备工艺研究
学 生 姓 名：
学 号：
指 导 教 师：
所 在 学 院：南京中医药大学药学院
专 业 名 称：药物制剂
南京中医药大学药学院
2013年3 月 15 日
说 明
1．根据教育部对毕业设计（论文）的评估标准，学生必须撰写《毕业设计（论文）开题报告》，由指导教师签署意见、教研室或实习单位审查，学院教学院长批准后实施。
2．开题报告是毕业设计（论文）答辩委员会对学生答辩资格审查的依据材料之一。学生应当在毕业设计（论文）工作前期内完成，开题报告不合格者不得参加答辩。
3．毕业设计开题报告各项内容要实事求是，逐条认真填写。其中的文字表达要明确、严谨，语言通顺，外来语要同时用原文和中文表达。第一次出现缩写词，须注出全称。
4．本报告中，由学生本人撰写的对课题和研究工作的分析及描述，应不少于2000字，没有经过整理归纳，缺乏个人见解仅仅从网上下载材料拼凑而成的开题报告按不合格论。
5．开题报告检查原则上在毕业实习开始后8周内完成，各教研室或实习单位完成毕业设计开题检查后，应写一份开题情况总结报告报药学院。
南京中医药大学本科毕业设计(论文)开题报告
学生姓名 | 学号 | 专业/年级/班级 | 药物制剂092 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
指导教师姓名 | 职称 | 所在单位或部门 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
指导教师姓名 | 职称 | 所在单位或部门 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
课题来源 | . | 课题类型 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
课题名称 | 加味芍甘颗粒的制备工艺研究 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
毕业设计（论文）内的容和意义 |
加味芍甘颗粒处方由白芍、炙甘草、炒麦芽组成，出自《伤寒论》中的芍药甘草汤，传统中医认为芍药甘草汤具有养血调经、益气复脉之功效，现代药理和临床研究表明芍药甘草汤对治疗抗精神病药所致的高催乳素血症有一定疗效。 多项研究认为芍药甘草汤可以治疗高催乳素血症相关症状，降低催乳素水平，进而改善闭经、溢乳等症状。日本的假野隆司[1]研究127例高催乳素血症及376例正常催乳素水平的卵巢机能不全不孕症患者，给予芍药甘草汤7.5 g/d，1个月后高催乳素血症组催乳素水平明显降低（降低率39.2%），而催乳素水平正常组的催乳素水平无明显变化。也有报道[2]芍药甘草汤可以增加偏瘫痉挛模型大鼠脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸的含量，而后者是催乳素的分泌抑制因子，这可能是芍药甘草汤治疗高催乳素血症的又一个作用机制。国内也有有研究表明芍药甘草汤能有效降低女性精神分裂症患者的高催乳素血症，其疗效和溴隐亭相当[3]。 麦芽具有行气消食、健脾开胃、益气补虚、退乳消胀之功效，麦芽对抗精神病药所致的高催乳素血症治疗研究也取得了较好的效果。目前的研究认为麦芽中含有麦角胺类化合物，能够抑制PRL的释放；另外，麦芽含有丰富的维生素B6，而维生素B6是吡哆醛- 5’-磷酸盐的前体、氨基酸的氨基转移和脱羧作用的辅酶，能促进多巴向多巴胺转化，从而加强了多巴胺抑制PRL释放的作用。周威[4]等采用乙烯雌酚片灌胃给药制成大鼠高催乳素血症模型，然后分别给予高（50g/kg）、中（25g/kg）、低（12.5g/kg）剂量的麦芽提取物治疗，结果显示3种剂量的麦芽提取物均具有良好的治疗实验性高催乳素血症的效果。徐勇[5]等通过将炒麦芽含药血清与大鼠MMQ垂体瘤细胞体外共培养，发现低剂量的炒麦芽能促进PRL分泌，而高剂量的炒麦芽抑制PRL的分泌，并且认为这种双向调控机制可能是通过影响神经生长因子的分泌来实现的，这也是与溴隐亭的作用机制不同点之一。郭晓东[6]等报道炒麦芽的回乳效果较生麦芽和焦麦芽好。 针对治疗抗精神病药所致的高催乳素血症，并且为方便患者携带和服用，提高药效以及患者服药的顺应性，将加味芍药甘草汤由汤剂改制成颗粒剂，本课题验旨在优化加味芍甘颗粒的制备工艺并拟定其质量标准，为芍甘颗粒的推广应用提供依据。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
与课题相关的文献综述 | 单独附在开题报告后面 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
研究方案和技术路线 | 1 加味芍甘颗粒的提取 将白芍、炙甘草、炒麦芽三味中药按比例加入煎煮提取锅中，分别采用水（药材量的10、8、8倍重量）煎煮回流提取3次（1、1、0.5h），第1次煎煮回流提取前浸泡30min，合并取提取液静置过夜，取上清液减压浓缩成1.30~1.35的稠膏，60℃减压干燥，得干浸膏。 2 加味芍甘颗粒剂的制备 称取一定量的芍甘提取物浸膏粉、糊精、乳糖混合均匀，再取一定浓度的乙醇作为润湿剂制成软材，过12目筛制颗粒，湿颗粒于烘箱干燥，干颗粒过14目筛整粒，过筛后的颗粒再用80目筛去掉细粉，收集不能过80目和能过10目颗粒，然后分装。 3 正交试验优选制备工艺 根据预试验结果，选择主药与辅料用量比（A）、混合辅料乳糖与糊精比例（B）、乙醇浓度（C）、干燥温度（D）为考察因素。为选择最佳制备工艺条件，选用L9（34）正交试验表，详见表1。分别测定颗粒的成型率、溶化性、吸湿性及有效成分保留率4个指标进行考察，见表2。 表1 工艺困素水平表
表2 工艺正交试验结果
表3 正交试验方差分析
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研究进度 | 4 各项指标的测定方法[7-9] 4.1 颗粒成型率的测定 按《中国药典》2010年版附录IC法进行测定，能通过一号筛而不能通过五号筛的颗粒为合格颗粒，颗粒成型率（%）=合格颗粒量/制得颗粒的总量×100%。颗粒成型率为100%记100分，99%则记99分，以此类推。 4.2 溶化性的测定 称取颗粒5g，加100ml约70℃的水，用磁力搅拌器控制水温，固定转速，测定其完全溶解所需的时间作为考察的指标。溶化性按以下标准进行评分：50s以下为100分，50-59s为90分，60-69为80分，70-79为70分，80-89为60分，＞90s为50分。 4.3 吸湿率的测定 将底部盛有氯化钠过饱和溶液的干燥器在室温放置48h使其平衡，此时其相对湿度为75%。称取样品颗粒2g，平铺于恒重后的称量瓶中，将称量瓶盖子打开放入干燥器中，24h后取出称重，计算吸湿率。吸湿百分率（%）=（吸湿后重量-吸湿前重量）/吸湿前重量×100%。吸湿性为100%记100分，99%则记99分，以此类推。 4.4 有效成分保留率的测定 有效成分保留率=干燥前颗粒中芍药苷的含量/干燥前颗粒中芍药苷的含量×100%。有效成分保留率为100%记100分，99%则记99分，以此类推。 4.5 综合评分 综合评分＝颗粒成型率记分×40％+溶化性记分×20％+吸湿性记分×20％+有效成分保留率记分×20％。 5芍药苷的含量测定[7，10] 5.1 色谱条件与系统适应性 填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶（4.6mm×150mm，5μm），流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液（14:86），流速为1ml/min，柱温为30℃，检测波长为230nm，进样量为20μl，理论板数按芍药苷峰计算应不低于4000。 5.2 对照品的制备 取芍药苷对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含100μg的溶液，摇匀备用。 5.3供试品的制备 取装量差异项下的本品混匀，取适量研细，取约1.5g精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀甲醇50ml，密塞，称重，超声处理（功率250W，频率50kHz）10min，放冷，再称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 5.4 最佳制备工艺的验证 按正交实验优选的颗粒制备工艺条件，按“2”制备方法制备5份，对颗粒的成型率、颗粒的溶化性、颗粒的吸湿性及有效成分保留率4个指标综合评分，结果见表4。 表4 验证试验结果
6 小结 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
研究进度 | 3.4-3.8 查阅并整理文献资料 3.9-3.15 完成开题报告 3.16-5.31 进行课题实验 6.1-6.7 完成毕业论文设计 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
特色与创新 | 4．特色与创新： 4.1 本课题处方是在“芍药甘草汤”经典方基础上增加了大剂量的炒麦芽用量，重新对处方进行了组方，在前期的动物药效学研究结果显示具有明显降低高催乳素血症作用，通过建立其制备工艺及质量标准，为其临床疗效发挥作用提供科学依据。 4.2 本课题实验选择颗粒剂为剂型，中药颗粒剂是在中药汤剂和糖浆等剂型的基础上发展起来的，与其他剂型相比有着比较明显的优势，具有溶解释放迅速、吸收利用良好、毒副作用小，且制备工艺简单、便于工业化生产，患者携带使用方便。 4.3 本课题实验采用正交试验设计优化制备工艺条件，对颗粒的成型率、溶化性、吸湿性及有效成分保留率4个考察指标进行综合考察，该方法设计科学合理，为该制剂的大批量生产提供了依据。 4.4 为了更好地控制颗粒内在质量，确保临床疗效的稳定可靠，本实验中采用高效液相色谱法测定了本品白芍中的主要有效成分之一芍药苷的含量，为其质量控制提供科学依据。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
指导教师 意 见 | 指导教师签名： 年 月 日 | 教研室或 实习单位意见 | 负责人签名： 年 月 日 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
学院意见 |
教学院长签名： 年 月 日 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
附：与课题内容相关的文献资料不少于2000字，参考文献不少于10种。
参考文献:
[1]假野隆司．高催乳素血症的汉方疗法．国外医学．中医中药分册，1995，11：31
[2]板本贤二．芍药甘草汤及甘草酸对高睾酮血症的影响[J]．国外医学．中医中药分册，1988，10：45
[3]袁海宁，王传跃，冯秀杰，等．芍药甘草汤治疗高催乳素血症对照研究．临床精神医学杂志，2005，15(6)：337-338
[4]周威，张恩景，高铁祥．大麦芽提取物治疗实验性高泌乳素血症的研究[J]．湖北中医杂志，2008，30（10）：10-11
[5] 徐勇，戢翰升．炒麦芽含药血清对MMQ大鼠垂体刘细胞NGF、PRL分泌的影响[J]．中国临床神经外科杂志，2007，12（12）：736-738
[6] 郭晓东，郭丙章．不同炮制规格的麦芽对回乳作用的影响及其机制[J]．华北煤炭医学院学报，2006，8（5）：658-659
[7] 国家药典委员会.中国药典[S]．北京：中国医药科技出版社，2010，附录6，96
[8] 尹秀莲，游庆红．野马追颗粒成型工艺考察及有效成分含量测定[J]．中国药房，2011，22（3）：236-237
[9] 李雪玲，黄德浩，刘莉，等.正交设计优选炎宁无糖颗粒成型工艺[J].辽宁中医药大学学报，2013，15（1）：58-60
[10] 董文燊，瞿发林，徐波．经典恒温加速试验法预测芍甘胶囊的有效期[J]．药学与临床研究，2011，19（1）：87-88
附：
中药颗粒剂的概述
中药颗粒剂是指中药材的提取物与适宜辅料或与部分药材细粉混匀,制成的干颗粒状剂型。中药颗粒剂是一类常用的中药剂型, 具有易溶解、易吸收, 生物利用度高、服用方便等特点。颗粒剂最初多含药材细粉, 工艺凭经验而定。随着制剂质量要求的提高,各种新辅料和新设备、新技术的应用, 大大地提高了中药颗粒剂的制备效率和成品质量。
中药颗粒剂按溶解性能和状态可分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂和泡腾性颗粒剂，可溶性颗粒剂又可分为水溶性颗粒剂和酒溶性颗粒剂［1］。
一．中药颗粒的优点
中药颗粒剂与以往剂型相比，有如下几项优点［2］。
1.方便：中药的配方颗粒剂用量小，使用方便，剂量小于传统的中药汤剂，方便携带。
2.易贮存保管：中药颗粒剂采用药用复合膜包装，不易受潮，使中药颗粒剂的质量得以保证，不易出现虫蛀发霉变色变味等由于保管不善所出现的问题，保证了药物的质量和疗效。
3.剂量准确，方便调配：中药颗粒剂在调配时，按方取药，无需称量和抓药，方便核对，能有效防止人为差错，且清洁卫生，并使药房人员劳动强度大大减轻，省时省力。
4.提高我国中药产业在国际上的声誉与竞争力：我国虽是中药发源地，自古以来，大量先贤为中医药技术的发展殚精竭虑，但由于历史和思想方面的制约，大多数都处于比较初级的加工水平，其原因主要是中药的疗效不稳定，中药颗粒剂的出现很好地解决了这些问题，提高了中药产业的国际竞争力。
5.中药无糖颗粒剂：中药无糖颗粒剂在原有的优点上，还具有以下的优点［3］: （1） 药物稳定性好; （2） 减少了药物赋形剂用量，改善了中药制剂形象; （3） 扩大了应用范围。
二．中药颗粒发展的不足［4］
要了解中药颗粒剂的未来发展方向，也应了解目前中药颗粒剂在制取中还存在的问题。
1.溶化性不符合规定：主要原因:（1）产生浑浊; （2）产生焦屑; （3）其他异物。
2.微生物限度不符合规定：微生物可能由以下3方面带入制剂中: 浸膏、辅料、生产环境污染。
3.染色泽不均匀：色泽不均匀通常有2方面的因素:（1）有色差的原辅料混合不均匀；（2）用一步制粒技术的时候，喷雾的速度过快，抖袋的频率不当，物料沸腾的状态控制不当。
4.水分不符合规定：水分不符合规定通常发生于颗粒剂贮藏流通过程当中。（1）内包装材料的材质不符合要求;（2）内包小袋封合不严，使小袋漏气吸湿。
5.含量测定不合格：(1)原材料相关成分的含量不符合规定; (2)提取与制剂过程中有不合理之处，使得有效成分提取不完全破坏或被破坏损失。
三．研究现状［2］
中药颗粒剂的制备过程一般分为提取、浓缩、制粒、干燥、包装等工序。根据中药含有效成分的不同，其处理方法各有所异。但在大量生产中其过程一般采用煎煮法或水煎醇沉法提取，对提取液常采用常压蒸发或减压蒸发，获得浸膏，将适量的糖粉、糊精或药物细粉混合均匀，加入一定比例的浸膏制成软材，软材过筛制得湿颗粒，经干燥后整粒进行包装。
1.提取工艺
提取工艺是制剂工艺中最重要的环节之一，将直接影响到产品的质量不同的提取方法对不同药物有效成分的提取率不同，所以应根据临床治疗的需要、处方中药物的化学性质及所制备的剂型的要求，选择比较不同的提取方法。中药传统的提取方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气、蒸馏法等。目前，煎煮法仍然是最常用的提取工艺。
2.纯化分离工艺
中药提取液成分复杂，以前的提取、浓缩、制成制剂的工艺方法使中药颗粒剂的质量得不到有力保证 如何纯化分离有效成分，保证制剂的质量稳定是中药制剂发展的必然要求。目前应用最广泛的方法是水提醇沉法，此法操作简单，但乙醇用量大，耗费成本高，药物成分如生物碱、苷类、有机酸等活性成分均有不同程度的损失。
3.制粒工艺
中药颗粒剂制粒技术主要分为：湿法制粒、干法制粒、快速搅拌制粒和流化床制粒。
3.1湿法制粒：近年来，药学工作者通过正交、均匀设计等优选试验［5-7］，通过考察辅料种类、用量、混合辅料比及制粒搅拌时间等因素对颗粒质量的影响以、以颗粒得率流动性脆碎度等为评价指标，筛选湿法制粒的技术参数，有效地提高了湿法制粒的质量［8］。
3.2干法制粒：干法制粒是近年来出现的新型制粒技术，相对于传统的湿法制粒避免了加入大量的糖和糊精等辅料，最大限度地减少了辅料的用量。同时干式制粒法具有生产工艺简单、生产效率高、生产成本降低、生产周期短的有点，使其在颗粒剂制备方面的应用越来越广泛。在实际应用中，可减少物料浪费，降低成本，市一中环保式的制粒工艺，值得在制药、食品、化工等行业制粒工艺中推广应用［9］。
3.3快速搅拌制粒：快速搅拌制粒技术利用快速搅拌制粒机制得的，颗粒均匀、辅料用量少、制粒过程快。由于药物与辅料被共置于制粒机的密闭容器内，混合、制软材、切割制粒与滚圆一次完成，故制成的颗粒圆整均匀，流动性好，辅料用量少，制粒过程密闭、快速、污染小［10］。
3.4流化床制粒：流化喷雾制粒又称沸腾制粒、一步制粒。该技术为混合、制粒、干燥一步完成的新型制粒技术，可大大减少辅料用量，并且使浸膏在颗粒中的含量可达50%～70%，制出的颗粒大小均匀、外形远征、流动性好、可压性好、生产效率高，便于自动控制。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，使成品质量得到保障。
四．中药颗粒剂的展望
中药颗粒剂作为汤剂的改进剂型，发展比较迅速，但由于中药制剂不同于基本以单一化合物为原料的西药制剂，其成分比较复杂。因此，在其生产制备过程中，应结合中药成分与其药理药效的研究，充分了解制剂中的有效成分，从而在整个生产过程中进行监测，优化工艺。在保证颗粒剂有效的基础上，如何提高制剂水平就成为中药颗粒剂发展的关键所在。为了兼顾随症调方和复方合煎两特点的汤剂发展方向，中药颗粒剂今后应当以成方颗粒剂为主，单味中药浓缩颗粒剂为辅。同时，通过一些新型辅料、制剂设备、制备技术在颗粒剂生产中的应用，以及人们对中药成分制备过程中的变化与其药理作用之间关系研究的深入，颗粒剂的质量必将得到有效提高，在保证有效的基础上出现一些新型颗粒剂，以满足人们日益提高的用药需求。
五．参考文献：
［1］张兆旺.中药药剂学［M］.北京：中国中医药出版社，2003.394，404
［2］何龙，姚尧中药颗粒剂的研究现状及应用前景分析［J］中国当代医药，2010，17（9）：82-83
［3］马家骅，杨明，谭玉婷，等中药无糖颗粒剂的研究概况［J］中国药业，2006，15（5）：487-489
［4］陈炬，中药颗粒剂未来发展方向探讨［J］临床合理用药，2012，5（9A）
［5］李雪玲，黄德浩，刘莉等.正交设计优选炎宁无糖颗粒成型工艺.辽宁中医药大学学报2013，15（1）：58-60
［6］邓超澄，冯看，伦丽秋等.正交实验优选菊明降压颗粒剂的成型工艺.时珍国医国药2012，23（2）：415-416
［7］耿丽，时晓亚.补虚颗粒成型工艺研究.中医药导报.2012，18（4）:76-77
［8］杨小雷，张建春.中药颗粒剂研究进展［J］.首都医药，2005，12（159）：37-37
［9］刘敏彦，王玉峰，董超，等.干式制粒技术在益气养阴片制备工艺中的应用［J］.中成药，2008，30（8）：1235-1236
［10］把挹，徐玲玲，年华.中药颗粒剂制粒技术综述.中国药师.2010，13（5）
本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/4e1f8b5fb7360b4c2f3f642f.html
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