新药研发失败案例
对制药公司来说,当一个新药开发进展到Ⅲ期临床试验阶段,如果一切数据比较令人满意,适应症又很明确,那么离最后的成功——批准上市进而获得丰厚的利润也许只有一步之遥。否则稍有差池,这些处于研发晚期阶段药物的失败将重创大型制药公司。在过去的2010年,一些大型制药公司的Ⅲ期试验失败新药令人扼腕叹息。
NO.1 Dimebon 适应症:阿尔茨海默病 研发者:Medivation和辉瑞
阿尔茨海默病药物Dimebon顺利进入Ⅲ期临床试验阶段,给患者带来很大希望。辉瑞向Medivation支付高达7.25亿美元的资金,以获得Dimebon。Medivation从辉瑞获得2.25亿美元的首付款,及高达5亿美元的里程金。然而,最近两项对阿尔茨海默病和亨廷顿氏病患者的晚期试验让研究者大失所望。Dimebon对阿尔茨海默病的糟糕试验结果公布之后,Medivation的股票也随之急剧下跌。Dimebon在Ⅲ期临床试验中的失败对Medivation本来就处于亏损的财务来说更是雪上加霜。
NO.2 Ocrelizumab 适应症:类风湿性关节炎 研发者:罗氏
2009年末,Ocrelizumab看起来似乎有治疗类风湿性关节炎“重磅炸弹”级药物的潜质,不过最终还折戟于Ⅲ期阶段。几个月前,研究者发现服用Ocrelizumab的患者有死亡病例,于是罗氏终止了Ocrelizumab对类风湿性关节炎的研究。对于罗氏来说,这一意外挫折在公司的药物开发项目中实属罕见。研究者并没有对把Ocrelizumab打入冷宫,罗氏继续对这一药物治疗多发性硬化症进行研发,目前处于中期阶段。不久前,罗氏与其合作伙伴Biogen Idec得到了一些正面的数据,然而对类风湿性关节炎这一适应症来说,Ocrelizumab已寿终正寝了。
NO.3 Taspoglutide 适应症:糖尿病 研发者:罗氏和Ipsen
继Ocrelizumab失败之后,更让罗氏雪上加上的是糖尿病药物长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Taspoglutide由于胜算不高而受到广泛质疑。就在年初,分析家认为GLP-1药物年销量可达到数十亿美元,引领糖尿病新药开发的浪潮。去年6月,Ocrelizumab的Ⅲ期研究结果安全数据出现了麻烦。不久前,罗氏和Ipsen的研究者称由于胃肠道反应问题不得不中止Ocrelizumab的研究。短短几个月,Ocrelizumab的命运发生翻天覆地的变化。
NO.4 Semagacestat 适应症:阿尔茨海默病 研发者:礼来
阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病,不过礼来还是愿意接受这项挑战。礼来的Semagacestat由于可能会加重阿尔茨海默病患者的病情而被迫终止。虽然礼来在这一次的开发中失败了,但由于该药的研究进展到了晚期,礼来在这一具有巨大前景市场走在了前列,为将来寻找不同的药物作用机制奠定了基础。
NO.5 ASA404 适应症:肺癌 研发者:Antisoma和诺华
当发现ASA404治疗肺癌的Ⅲ期数据非常糟糕之时,诺华被迫终止了此项研究,而英国Antisoma公司的高管 Glyn Edwards却决定向前看,称:“我们需要尽快把股东的投资转移到新的项目上,不应为现在纠缠不清。”投资者也想寻找新的价值,尤其是为了挽回抑制股票下跌导致的损失。其实ASA404在Ⅲ期的失败在Ⅱb期已出现苗头。
NO.6 NOV-002 适应症:肺癌 研发者:Novelos Therapeutics
在俄罗斯试验、批准和上市的治疗非小细胞肺癌药物NOV-002本可以增加更多疗效的证据,不过在一项12个国家903名非小细胞肺癌患者的研究中发现,与卡铂联合紫杉醇相比,NOV-002联合化学药物并不能提高患者的整体存活率。NOV-002试验结果公布之后,Novelos 的股票更是缩水81%,下跌至每股30美分。
NO.7 Zibotentan 适应症:前列腺癌 研发者:阿斯利康
2010年年初,分析家尤其看好阿斯利康的口服前列腺癌药物Zibotentan,认为有可能会对新批准的价格昂贵的Dendreon公司的前列腺癌疫苗Provenge形成竞争。然而最终Dendreon公司无须为此担心。9月末,阿斯利康宣布通过每日一次阻断内皮素通路的Zibotentan在Ⅲ期控制癌症扩散研究中失败。阿斯利康被迫公布了Zibotentan中期研究数据,彻底使此药陷入开发的无望状态。
NO.8 Vicriviroc 适应症:HIV 研发者:默沙东
当先灵葆雅对Vicriviroc正在研究中时,分析家大胆预测Vicriviroc的开发将于2010年完成,到2013年将获得7.5亿美元的市场。默沙东收购先灵葆雅获得vicriviroc主要也是看中该药的市场前景。2010年初,默沙东研究人员称设计阻止病毒进入细胞内的趋化因子受体5(ccR5)拮抗剂Vicriviroc的两项Ⅲ期试验显示,在主要终点中这一药物并没有如此效果。几个月后,默沙东终止了Vicriviroc这一药物的研究。
NO.9 Recentin 适应症:结肠癌 研发者:阿斯利康
阿斯利康在2010年经历了晚期阶段产品失败的多事之秋。公司连续两项Ⅲ期项目失败之后,再次被迫终止了结肠癌药物Recentin的开发。Ⅱ期研究结果显示Recentin联合化学药物可以延缓疾病的进程,不过整体存活率没有提高成为主要败笔。
NO.10 NV1FGF 适应症:严重肢体缺血 研发者:赛诺菲-安万特和Vical
赛诺菲曾对NV1FGF寄予厚望,Ⅲ期研究设计是为了观察与安慰剂相比,NV1FGF对预防严重肢体缺血死亡和发病具有的疗效。然而最终的研究结果显示,NV1FGF并没有显示出预期的结果。
新药研发风险与评估
药品研发项目投入大、周期长、成功率低，将项目管理的理论和方法引入药品研发领域，对其进行全方面、全过程的管理，是提高新药研发管理水平的有力手段，对药品生产企业加强研发项目管理、增强竞争力具有现实意义。
药品研发项目投资多、周期长、成功率低，因而进行科学的风险管理从而提高药品研发的成功率非常重要。风险识别就是发现潜在风险的过程，是研发项目风险管理的首要环节。关于研发风险识别的研究大多是一些定性分析，可归纳为两个方面：
（1）从风险来源角度进行分析
从研发面临的不确定性出发，周寄中等认为项目层次的研发风险主要是指技术风险和市场风险，它们分别来自技术和市场的成熟度。毛荐其等将外部环境的不确定性、项目本身的难度和复杂性以及创新者的能力作为风险的来源，并认为研发项目的风险包括技术风险、市场风险、财务风险、政策风险、生产风险和管理风险。在对这几类风险分析的基础上，毛荐其等列出了各类风险包含的24种细分风险。
（2）从结果与预期比较的角度进行分析
史密斯认为，研发过程中，如果无法按计划书要求开发出新产品，则存在技术上的风险，如果产品达到开发计划书要求，但不能成功实现商业化，则存在市场风险。这方面研究确定技术创新项目有无风险的关键是如何确定预期目标，如何对预期目标进行测度。
本文认为应该将研发阶段和风险类别相结合，如果单独从阶段特征或风险特征来考察研发风险，则忽视了两者之间的联系。
一、研发项目风险的来源
结合药品研发的实际情况，研发项目风险主要有技术风险、生产风险、市场风险、管理风险、资金风险、环境风险和其他风险。
技术风险的主要影响因素包括研发能力、技术的竞争优势和技术的产业化潜力、技术的生命周期以及知识产权等方面。市场风险的主要影响因素有市场竞争优势、市场增值潜力、市场规模、市场产品周期、产品的商业化运作水平以及竞争对手等方面。资金风险的主要影响因素包括融资方案、企业自有资金、资本运营、项目成本、利率汇率税率的变动等。管理风险的主要影响因素有管理者的素质和管理体系的素质。生产风险的主要影响因素包括原材料和能源供应能力、生产设备和工艺水平、生产人员构成、生产费用的满足程度等。环境风险的主要影响因素包括经济环境、政策环节和金融环境。除了考虑宏观的政治、经济环境和金融环境外，还需考虑医药行业的行业发展趋势和相关法规，包括国家正在进行的医疗体制改革、药政管理机构的调整、药品价格、国家基本药物制度、信的药品注册管理办法以及其相关细则对药品项目的影响等因素。其他因素需要根据具体项目具体分析，如资信体系风险主要考虑研发人员的道德风险等。
除了以上风险以外，新药研发还有一些自身特有的潜在风险。主要体现在新药研发项目生命周期中的四个阶段：
（1）实验室发现阶段的决策风险，包括项目可行性研究、市场需求等方面。
（2）临床前研究阶段的技术风险和药物固有的风险，技术风险包括技术不成熟、不先进和技术的难度、复杂性等方面；药物固有风险表现在安全性低、活性不高、稳定性不好等方面。
（3）临床研究阶段的质量风险、法律风险和管理风险。
（4）新药申报阶段主要考虑药品注册法规或相关政策变化带来的风险。 二、研发风险阶段的划分
研发大致分为决策阶段、技术阶段、生产阶段、市场阶段。决策阶段包括：市场调研与技术预测、技术评价与创意筛选、可行性研究与论证决策、项目立项与计划制订。技术阶段包括：项目启动与技术方案实施、技术难点攻关及相应技术研究、信产品或新工艺的设计、新产品试制、中间试验、产品定型。生产阶段包括：试产及小批量生产、大批量生产。市场阶段是指新产品的市场营销。每个阶段都有其特定的风险。
不同行业之间的研发过程会存在差异，使得研发各阶段的风险在形式上、内容上、特征上不尽相同。在制药行业，一般需经过以下5个阶段（决策阶段除外）：（1）概念开发与前期研究。包括化合物方案筛选，成分提取或合成，药理学及动物学实验。（2）临床前试验。包括进一步筛选方案，毒性、药理性、副作用、耐药性试验，合成路径备选，稳定性分析与试验，临床试验准备。（3）临床试验。包括健康志愿者试验，病人试验，剂量、用法、禁忌、毒性等的规定、生产方法与工艺设计、工厂设计。（4）专家评审、检验、注册与生产。（5）销售。
综上所述，本文认为应该将研发阶段和风险类别相结合，如果单独从阶段特征或风险特征来考察研发风险，则忽视了两者之间的联系。
三、项目风险因素的层次和相互关系
新药研发项目的风险是一动态负责体系，项目风险因素及其要素，需从项目整体上综合考虑。各个因素及其要素在体系中有着不同的地位和层次关系，并且这种地位和层次关系随项目的进展而不断变化。通常这些指标的第一个特征是层次性，各类指标被划分为若干层次，下一层次的指标是上一层次指标的细分。第二个特征是定性指标较多，而定量指标很少，对于风险的综合处理和计算，是一瓶颈。第三个特征是主因素相互关联，相互影响，各要素相互关联，相互影响，主因素和各要素形成一立体交互网络体系。对于具体项目而严，往往是牵一发而动全身。
此外，由于新药研发是一个价值不断发现的过程。随着药物研发的不断深入，各种风险的地位和主次关系也会发生相应的变化，在研发实验室阶段，主要为资金风险和研发技术风险；如进入中试阶段，市场风险、技术风险和生产风险则为主要风险指标；到达申报阶段，主要考虑政策风险和管理风险；成功开发，到达上市阶段，则主要考虑市场推广的资金风险、营销风险和市场竞争风险。
对于项目投资和成果转化而言，对于处于不同阶段的新药项目，对其进行评价时，需考虑的风险侧重点也不同。对于早期项目，更看重项目的发展性和其潜在的市场价值及其技术风险；对于中试和临床前申报阶段的项目，市场需求、技术适用、专利、生产实施条件、相关法律法规是需要着重考虑；对于取得临床研究批准文号的项目，则需重点考虑临床研究的技术质量风险、市场定位、产品壁垒和保护等因素；对于已经上市的品种，产品综合竞争力、市场营销风险以及产品生命周期等因素是关键因素。
风险识别是发现潜在风险的过程，是研发项目风险管理的首要环节。将研发阶段和风险类别相结合，分层次识别药品研发项目风险，对药品生产企业加强研发项目管理、增强竞争力具有重要意义。一个新药项目适用风险评估指标体系，不但是一个辅助决策工具，而且是一各自我诊断工具。对投资人或研发管理者全面、系统、客观的全要素评价研发项目风险，具有非常重要的意义。利用评估指标体系，投资人或研发管理者能全方位、多视角地剖析和挖掘项目的投资价值，最大限度地降低投资风险。对企业而言，利用评估体系可以对企业的内部机制、发展环境和条件、产品技术方案、资金筹措计划、未来收益等进行自我诊断，并以此为参考进行自我改造，提升自身潜质，以适应市场的发展。
2013级专业硕士 宋鹏飞
本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/b8f8b51bad45b307e87101f69e3143323968f59a.html
文档为doc格式