硝苯地平的合成
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“新药研究与开发”--药物化学实验
硝苯地平的合成
Synthesis of nifedipine 【目的与要求】
1．了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。 2．了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
NO2CH3COCH2COOCH3+NH3+NO2CHO
硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：
当R1和R4，R和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
RR2ROOC1CH3OOCH3CNCOOCH3CH3RCOCH2COOR1+NH3H2ORCCH2COOR1NHRC CHCOOR1NH2AR2CHO+R3COCH2COOR4H2ONH3RCHCB2COR3COOR4R2R1OOCHCRCNHHOCHCCR3COOR4R1OOCCHRCNH2+R2HCCCR3COOR4OCCCHHCOORCCR34HR1OOCRNR2HCOOR4R3HR1OOCRNHR2COOR4R3NH2O
【试剂与规格】
邻硝基苯甲醛 CP或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR 【物理常数及化学性质】
邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，nD1.418, d41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 【操作步骤】
100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol、甲醇13 mL和氨水(25～28%5.5 mL (0.08 mol。搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2～ 